长成大象还是小鼠，取决于细胞里的这个小小时钟｜《自然》长文( 二 ) 原文作者：MichaelMarshall

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Hes7基因在体外培养的小鼠干细胞（图左）中自动开启和关闭的速度是在人类细胞（图右）中的两倍。来源：M.Matsudaetal./Science
Pourquié团队研究了发育中的鸡的胚胎，发现一种叫做c-hairy1的基因每90分钟开关一次[2]——正好是形成一个体节所需要的时间。 c-hairy1基因表达的潮汐沿着胚胎的尾端向头端扩散，并随着体节发育同步振荡。此后，类似的分节时钟也在小鼠等其他物种中被发现。
从那时起， Pourquié等生物学家就不断尝试将分节时钟分离出来，以研究其运作机理，还发现了一大堆帮助分节时钟记录时间的基因和蛋白。哺乳动物的Hes7就是一个关键基因，相当于鸟类的c-hairy1基因。正如其他分节时钟相关基因， Hes7也可以反复地自动开启、关闭。这使其成为“分节时钟的重要起搏器。 ”日本京都大学的影山龙一郎（RyoichiroKageyama）说，他是一位研究该基因近20年的发育生物学家。
但Hes7在不同物种中为何有不同的开启/关闭速度，以及分节时钟的速度最终是如何控制的，这些问题仍然成谜。过去三年里，一系列研究指向了一个答案。
拆解时钟
在2019年和2020年，有数个实验室证实，通过培养干细胞、使其发育成体节形成组织（somite-formingtissue），就能够在体外重现人类的分节时钟[3-5] 。尽管人们早已这么认为，但这是第一次证据确凿地证明了人类也有分节时钟。更重要的是，在体外制造出分节时钟，意味着能够首次在人类组织中对其进行研究，并对相关机制进行更细致的分析。
比利时鲁汶大学的发育神经生物学家PierreVanderhaeghen表示，这些研究得以实现，是因为技术进步到能将培养的干细胞诱导生长成特定组织。在人类胚胎中，分节时钟仅在胚胎发育的第三到第四周激活。 “这时女性甚至还不知道自己怀孕了， ”Pourquié说， “所以我们对其一无所知。而这种体外培养体系建立了一个可供研究的模型。 ”
2018年，影山团队表明他们可以将小鼠胚胎干细胞培养成体节形成组织，并观察到了Hes7基因表达的振荡[6] 。在2019年和2020年，由Pourquié、Ebisuya和干细胞生物学家JamesThomson（Morgridge研究所）分别领导的三个独立研究团队证实，也可以用人类干细胞重复同样的实验[3-5] 。
这些研究揭示了人类和其他动物的分节时钟有许多相似之处。例如，相关的基因、蛋白质类似物在小鼠和人类体内都是一样的。
不过，有一个显著的区别——人类的分节时钟走得很慢，每次振荡需要5-6个小时，是小鼠胚胎（每次振荡2-3个小时）的两倍——这就是异时性的典型例子（见“解锁分节时钟”）。但为什么人类的分节时钟走得这么慢，控制着它的又是什么？

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来源：参考文献[7] 。插图：NikSpencer/Nature
运行缓慢
去年9月一同发表于《科学》杂志的两篇论文[7,8]提供了一个可能的答案。
Ebisuya的团队专注于Hes7基因——她称其为“分节时钟的核心” 。为了检验Hes7基因的人类版本和小鼠版本是否控制了细胞的不同运行速度，他们将人类Hes7导入小鼠细胞，又将小鼠Hes7导入人类细胞，然后观察人类细胞是否开始以小鼠的速度振荡，反之亦然。然而，振荡的速度几乎没有改变[7] 。是其他因素在影响着Hes7 。
为了深入探究，该团队思考了Hes7到底是如何工作的。该基因一旦激活就会制造Hes7蛋白，当蛋白堆积到一定程度，则会令该基因关闭。随后，如果Hes7蛋白被降解， Hes7基因就可以重新激活。通过这种方式， Hes7不断地开启和关闭。
Ebisuya团队想知道，在人类细胞中Hes7蛋白的降解是否比在小鼠细胞中更慢，这是否又导致了更慢的Hes7活性振荡——以及更慢的分节时钟。而在后续实验中，他们发现Hes7蛋白及其RNA模板在人类细胞中的降解速度确实慢得多[7] 。
目前还不清楚这是为什么。 Hes7蛋白被打上破坏标记后，就会被一种叫做蛋白酶体的复合物分解。 “但我们不知道这个降解过程中哪个部分比较慢。 ”Ebisuya说。
有趣的是，人类蛋白质的这种缓慢降解并不仅见于Hes7 ，也不仅见于分节时钟。伦敦FrancisCrick研究所的发育生物学家JamesBriscoe主持的另一项研究证实了这点[8] 。他的团队研究了小鼠和人类胚胎的脊髓运动神经元分化（见“飞快的基因”）。这一过程发生在胚胎里椎骨形成的位置之外，不涉及分节时钟。然而，这一过程在人类身上仍然很慢，大约需要2周，而在小鼠身上只需要3-4天。