运载火箭|免疫治疗效果为何有个体差异？有这些基因，免疫治疗的疗效比较好航天|快舟一号甲

【运载火箭|免疫治疗效果为何有个体差异？有这些基因，免疫治疗的疗效比较好】

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2018年开启了中国免疫治疗的元年，自此，免疫治疗进入了“快车道” ，成为广谱的抗癌药物在临床得到广泛使用。肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、尿路上皮癌等等，不少晚期病人都选择化疗联合免疫治疗，以期望获得更好的疗效。
实际上，免疫治疗并不是万能神药，在大部分病人身上，单药效果并不理想，免疫治疗疗效与基因有很大相关性。这种相关包括正相关和负相关。目前认为，携带以下几种基因突变，免疫治疗的疗效可能比较好。
1.P53
P53突变是肺癌中最常见的突变之一，基因检测报告为TP53突变的患者常常感到担忧，因为迄今为止还没有针对这一突变的靶向药上市。然而， P53突变的肺癌患者，或许免疫治疗效果比较好，因为TP53突变或缺失会引起细胞周期紊乱，细胞凋亡受到抑制，更重要的是会影响DNA损伤修复功能从而导致基因组不稳定。这些都可能增加肿瘤突变负荷，进而可能具有更好的免疫治疗疗效。
2.KRAS
KRAS基因突变号称难对付的突变，没有有效的靶向药可用，而且化疗效果也不好。不过， KRAS突变患者与非KRAS突变患者相比， PD-L1表达和TMB（肿瘤突变负荷）更高。 PD-L1表达和TMB越高，通常免疫治疗效果越好。 2019年的ESMO免疫肿瘤学大会上报道了K药（帕博利珠单抗）的两个探索性分析，结果显示:K药单药或联合化疗一线（初始）治疗KRAS突变非鳞非小细胞肺癌疗效良好，客观缓解率40%以上。 K药单药治疗KRAS突变， PD-L1阳性患者，客观缓解率达到56.7% 。
3.MSI-H
微卫星不稳定（MSI）/DNA错配修复（dMMR）也是目前预测实体瘤患者接受免疫治疗疗效最重要的生物标志物之一。造成微卫星不稳定的主要原因就是DNA错配修复（MMR）功能缺陷。一旦修复机制出现问题，细胞就会堆积大量的DNA突变。这时候，免疫治疗效果就会比较好。所以，微卫星高度不稳定型（MSI-H）的病人首先推荐免疫治疗，不限瘤种。而MSI-L、MSS（pMMR）对免疫疗法不敏感，不太可能从免疫治疗中获益。
4.POLE/POLD1基因
研究发现，携带POLE基因突变的子宫内膜癌、肠癌和肺癌患者，相比未携带该基因的患者， PD-1/PD-L1药物治疗的疗效显著更优。 POLE属于DNA损伤修复基因（DNAdamage repair ， DDR），存在DDR缺陷的患者PD-1/PD-L1药物疗效好，已获得明确证实，也被NCCN指南推荐。
一项由中山大学徐瑞华教授团队完成、发布于顶级医学期刊《JAMA Oncology》杂志上的研究中指出，携带POLE/POLD1基因突变的患者，使用PD-1抑制剂的疗效更好。根据研究的结果，同样接受免疫治疗，存在POLE/POLD1基因突变的患者中位总生存期为34个月，不存在POLE/POLD1基因突变的患者仅有18个月。即使排除掉其中合并了MSI-H的患者，生存期的优势仍然非常显著(28个月 vs 16个月) 。
5.CDK12
CDK12在维持细胞基因组的稳定方面有独特的作用。从机理上来说， CDK12的缺失可能导致DNA损伤修复基因表达沉默，造成细胞处于与损伤修复基因缺陷相同的状态。部分试验已经证实了CDK12基因缺失的患者能够对PD-1抑制剂产生更好的响应。这种免疫疗效正相关在前列腺癌中得到体现。
除此之外，研究显示， BRCA/ATM基因突变、PBRM1基因突变、BLM基因突变、FANCA基因突变的患者，使用PD-1抑制剂，疗效较好。