非小细胞肺癌|四年里程碑，O+Y双免疫为晚期非小细胞肺癌带来长久生存获益欧狄沃|免疫治疗|免疫疗法|新

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2020年5月16日，美国药监局批准纳武利尤单抗（Nivolumab ， O药）联合伊匹木单抗（Ipilimumab ， Y药）用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（PD-L1≥1%）的一线治疗。这是全球首个也是唯一一个肺癌一线治疗的双免疫疗法，可谓重塑了非小细胞肺癌的一线治疗格局。
这一双免疫疗法的获批，是基于一项名为CheckMate-227临床研究的1a部分数据。 CheckMate 227是一项开放标签III期临床试验，目的是评估以O药为基础的治疗方案对比含铂双药化疗用于晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的情况。该研究第一部分入组的患者根据PD-L1表达水平，以1%为界，分为PD-L1≥1%和PD-L1＜1%两个群体（图1）。近期，这项研究的四年生存随访数据在国际肺癌著名期刊《胸部肿瘤学杂志》上在线发表，标志着双免疫生存获益达到了新的里程碑。
图1.CheckMate-227第一部分研究设计
四年随访，O+Y双免疫疗法给患者持久的总生存获益
在中位随访时间超过4年（49.4个月）的情况下， O+Y一线治疗能使转移性非小细胞肺癌患者的总生存（OS）持续获益。值得关注的是，无论PD-L1表达状况如何，比起化疗， O+Y都能明显获益（图2）。肿瘤PD-L1≥1%的患者， 4年总生存率为29%（化疗组为18%）；接受O+Y治疗可使死亡风险下降24%（图1A）；而PD-L1≥50%者，中位总生存期更是达到了21.2月（化疗组为14.0月）， 4年总生存率为37%（化疗组为20%）（图1B）；对PD-L1<1%的患者，也观察到了O+Y的总生存获益（图1C）。
图2.PD-L1≥1%
（A）≥50%（B）及<1%人群（C）的总生存曲线（O+Y：橙色；O药单药或者O+化疗：绿色；化疗：灰色）
此外，无论组织学亚型如何，患者均能从O+Y中得到生存获益。无论是鳞状细胞癌还是肺腺癌，无论PD-L1的表达是高还是低，非小细胞肺癌患者接受O+Y双免疫均能获益（图3）。这表明，非小细胞肺癌一线接受O+Y治疗的总生存获益人群广泛，随访4年时，较传统化疗，总生存期仍提升明显；临床患者可在无需进行PD-L1表达评估的情况下，放心接受O+Y双免疫治疗。
图3.PD-L1≥1%非鳞癌
（A）， PD-L1≥1%鳞癌（B）， PD-L1<1%非鳞癌（C）及PD-L1<1%鳞癌（D）群体的总生存曲线（O+Y：橙色；O药单药或者O+化疗：绿色；化疗：灰色）

作用持久， O+Y治疗四年期仍有部分病例处于无进展状态双免疫治疗的作用是否持久，是否能有效延长患者的无进展生存时间（PFS）呢？CheckMate-227研究的最新数据表明，随访4年时， PD-L1≥1%群体中仍有14%患者处于无进展状态（化疗组为4%）（图4A），这一群体的中位疗效持续时间（DOR），长达近2年（23.2月）（化疗组仅为6.7月）（图4C）；对PD-L1≥50%的群体， O+Y与化疗组的差距则更为明显， O+Y组有20%的病例未进展（化疗为1%）（图4B）， DOR长达31.8月（化疗为5.8月）（图4D）。而对PD-L1<1%的人群， O+Y的4年无进展生存率为12% ，化疗组则全部进展。这表明， O+Y双免疫确实能为患者带来持久的无进展生存期获益，疗效持续时间更久，再次印证了免疫治疗的“拖尾效应” 。
图4.PD-L1≥1%群体
（A）及PD-L1≥50%群体（B）的无进展生存时间；PD-L1≥1%群体（C）及PD-L1≥50%群体的疗效持续时间（D）（O+Y ，橙色；O单药，绿色；化疗，灰色）
PD-L1<1%群体， O+Y双药的疗效优于O+化疗对于PD-L1<1%的群体， O+Y相对O+化疗能取得更好的总生存期获益， 4年总生存率分别为24%和13%（图2C）。同样，接受O+Y治疗的无进展生存期和疗效持续时间，也优于O+化疗（图5）。 O+Y与O+化疗的中位疗效持续时间分别为18.0月8.3月。这表明，对PD-L1<1%的群体，尝试双免疫，或能使患者获得更好的疗效和总生存获益。
图5 PD-L1<1%患者接受不同治疗的无进展生存期
（A）和疗效持续时间（B）（O+Y ，橙色；O+化疗，绿色；化疗，灰色）
O+Y整体安全，耐受性好，即使停药对长期疗效也没有负面免影响4年随访时，研究未观察到新的安全性信号。 66例PD-L1≥1%的患者因治疗相关不良事件（TRAE）而停用了O药/Y药。这些患者停药后的中位疗效持续时间仍长达52.6个月；而PD-L1≥1%和<1%的因TRAE停药者，停药后的中位疗效持续时间为34.2个月。这表明，由于TRAE而停用O药/Y药对患者的长期疗效没有负面影响。