天文|基因检测预测免疫治疗疗效，这些基因让你越治越糟糕狮子座流星雨

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2018年的诺贝尔生理或医学奖颁给了PD-1免疫治疗癌症的研究者， PD1/PDL 药物引起了人们的重大关注。
很多患者在使用PD1/L1药物后实现了长期生存，甚至临床治愈，这意味着晚期多发转移的肿瘤患者也有机会活过5-10年。

然而，如此好的药物并不适合所有的癌症患者，年使用费几十万，有效率却只有10%-30% 。
更可怕的是，有些患者用完不但没有任何效果，反而还导致病情爆发式进展，出现了肿瘤增大、脑转移等情况！
如何提前预测药物疗效，让有效的人尽快获益，让无效的人避免无效治疗和金钱损失，是每个患者都关心的问题！
目前已知影响PD1/L1药物疗效的因子包括：PD-L1表达、TMB表达、MSI表达及正负相关基因等，通过基因检测就可以得知哪些患者能从药物中获得最大收益！
基因检测PD-L1 ，表达越高疗效越好
PD-L1（程序性死亡受体）检测就是检测肿瘤细胞表面的PD-L1表达情况，肿瘤细胞表面的PD-L1表达越高，使用PD1／L1药物的效果越好。
比较火热的两种进口药物：帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，都有临床试验来研究PD-L1蛋白表达水平与疗效的情况。
例如非小细胞肺癌显示出PD-L1表达越高，临床获益越明显。 NCCN指南推荐一线治疗前检测PD-L1状态。纳武单抗和阿特珠单抗二线治疗无需检测PD-L1状态，而帕博利珠单抗二线治疗只能用于PD-L1≥1% ，一线治疗只能用于PD-L1≥50%非小细胞肺癌患者。基因检测TMB ，突变越多疗效越好
TMB ，全称是“肿瘤基因突变负荷”（tumor mutational burden），是指肿瘤基因组中去除胚系突变后的体细胞突变数量。
众所周知，免疫细胞越是能识别出来肿瘤细胞，其治疗的效果越好。而TMB越高，表明肿瘤产生的新抗原越多，肿瘤越容易被免疫细胞识别出来。
目前的研究表明：TMB越高，临床获益越高，各瘤种趋势一致。
KETNOTE-001研究显示，帕博利珠单抗在PD-L1未选择人群中， 79%的高TMB的患者（＞200个非同义突变）具有持久临床获益。
CheckMate 026研究显示，高TMB组，纳武单抗治疗优于化疗。高TMB组的中位PFS和客观应答率达到9.7个月和47% ，而低TMB组的PFS与客观应答率为4.2个月与28% 。
基因检测MMR/MSI ，越稳定疗效越好
通过检测肿瘤细胞DNA中微卫星位点的长短，与正常细胞DNA进行比较。根据检测结果可分为三类：MSI-H（微卫星高度不稳定）， MSS（微卫星稳定）和MSI-L（微卫星低度不稳定）。
dMMR等同于微卫星高度不稳定（MSI-H）， pMMR则等同于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）。
1.MSI-H（dMMR）表示对免疫疗法敏感，能从免疫药物治疗中获益；
2.MSI-L、MSS（pMMR）表示对免疫疗法不敏感，不太可能从免疫治疗中获益。
例如，在结直肠癌患者中，如果肿瘤组织样本检测为MSH-H或dMMR ，则患者使用PD-1的有效率是非常高。
13名dMMR的患者治疗有效率为62% ，疾病控制率为92% 。而如果不存在DNA错配修复缺陷，使用PD-1药物治疗有效率几乎为0 。
相当于MSI检测对于是否应该使用免疫药，可以给患者一个「是」或「否」的肯定答案。
药物敏感基因突变有助增强疗效
除了PD-L1表达、TMB表达这些检测指标，还有些基因突变能显著增强PD-1/PD-L1药物的疗效。目前已发现的这类基因包括BRCA、POLE、P53、POLD、PBRM1、MSI等。一项回顾性研究发现，携带POLE基因突变的子宫内膜癌、肠癌和肺癌患者，相比未携带该基因的患者， PD-1/PD-L1药物治疗的疗效显著更优。
另一项回顾性研究发现，携带BRCA突变的乳腺癌患者，使用PD-1/PD-L1药物后，疾病控制率高达80% ，有效率接近60% ，而未携带该基因的患者有效率更低。
事实上，上述的POLE、BRCA都属于DNA损伤修复基因（DNAdamage repair ， DDR），存在DDR缺陷的患者PD-1/PD-L1药物疗效好，已获得明确证实，也被NCCN指南推荐。
同属DDR的其他基因还包括——ATM、MSH2、MSH6、ERCC2、FANCA、CHEK2等，也和BRCA、POLE一样，是PD-1/PD-L1药物的敏感基因。