男性脱发的潜在病理学机制是啥？腾讯AI Lab联合研究成果揭秘

11月17日，腾讯公布了一项人工智能助力药物发现的新进展。
通过腾讯自研的提升蛋白质结构预测精度的新方法，联合研究团队首次解析了II型5a还原酶（SRD5A2）的三维结构，揭示了治疗脱发和前列腺增生的药物分子“非那雄胺”对于该酶的抑制机制，这将有助于深化研究相关疾病的病理学机制及药物优化。
此次，腾讯AI Lab采用“从头折叠”的蛋白质结构预测方法帮助解析了SRD5A2晶体结构，并通过自研AI工具“ tFold”有效提升了蛋白质结构预测精度，在科研突破中发挥了核心作用。除了在SRD5A2结构中的应用，这套方法还可以拓展应用于蛋白质分子和病理学机制的相关研究中。
该项联合研究成果于近日登上了国际顶级期刊Nature子刊《 Nature Communications》。论文题为《人体类固醇II型5a还原酶与抗雄激素药物非那雄胺的结构研究》，由南科大生物系魏志毅副教授课题组与匹兹堡大学张诚教授、新加坡 A*STAR 研究所范昊研究员、腾讯AI Lab黄俊洲博士带领的研究小组合作完成。本次得到权威学术期刊发表及评审的高度评价，也验证了该成果对药物研发的创新价值。

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“从头折叠”新方法破解晶体学难题
在人体内，性激素有促进性器官成熟、副性征发育及维持性功能等作用。
二氢睾酮是人体中已知最强的雄激素，对于人体的发育和生理活动至关重要，但同时也需要保持合理的平衡。一方面，二氢睾酮控制着男性性器官的发育，水平过低将导致男性性征缺陷。另一方面，水平过高又是导致前列腺增生和脱发的罪魁祸首。
合成性激素依赖类固醇还原酶，二氢睾酮即由 SRD5A2 催化合成。因此，当患者因为二氢睾酮水平过高而出现前列腺增生和脱发问题时，可以通过抑制 SRD5A2 来降低患者二氢睾酮水平。作为SRD5A2 的高效抑制剂，非那雄胺（finasteride）被广泛用于治疗这类疾病。
尽管 SRD5A2 具有重要生理作用，其高分辨率结构信息却十分缺乏，导致 SRD5A2 催化二氢睾酮合成的机理以及非那雄胺抑制 SRD5A2 酶活的机制并不清晰。

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【男性脱发的潜在病理学机制是啥？腾讯AI Lab联合研究成果揭秘】
论文
这是由于 SRD5A2 具有独特的七次跨膜结构，其与人类全部已知结构的蛋白在结构上存在较大差异，难以通过“模板建模”（template-based modeling）方法获得初始构型来解析晶体数据。同时又因为 SRD5A2 是一类多次跨膜蛋白，使得传统的用于获取蛋白质晶体相位信息的“重原子替代”(Heavy-atom derivatization)方法亦难以奏效。
为了解决这一难题，腾讯 AI Lab 科研团队采用了难度更高的“从头折叠”（de novo folding）方法来预测 SRD5A2 蛋白的三维结构，并将其用于“分子置换”（molecular replacement, MR）的初始构型来解析晶体数据。
所谓“从头折叠” ，是相对于“模板建模”的一种蛋白质结构预测方法。 “模板建模”是目前最普遍的蛋白结构预测手段，但有一个使用前提——人类已知的蛋白结构数据库（即PDB）当中，必须存在和预测的蛋白相似的结构，否则就无法使用。而腾讯AI Lab采用的“从头折叠”方法则跳出了这个限制，可以不依赖于模板来预测蛋白结构。
但此前，通过“从头折叠”方法预测的蛋白质结构精度不高，难以满足晶体数据解析的精度需要。而在腾讯 tFold 工具加持下得到的高精度“从头折叠”的结构模型，为分子置换方法提供相位，继而解析确定2.8? 原子级别精度的SRD5A2晶体结构。