ACROBiosystems百普赛斯MALS验证IL-2R异源二聚/三聚体，助力研发

白细胞介素2 (Interleukin 2 ， IL-2)是细胞因子中白细胞介素的一种，在免疫系统中起重要作用。它是一种蛋白质，负责调节白细胞（通常是淋巴细胞）的免疫活性。 IL-2通过与淋巴细胞表面的IL-2 受体结合来发挥作用，是效应T细胞扩增、存活和功能所必需的细胞因子。
IL-2是最早获得批准用于治疗癌症的免疫疗法之一。作为一种细胞因子，它具有激活CD8阳性T细胞、自然杀伤细胞并且促进它们增殖的能力，因此获得美国FDA的批准用于治疗黑色素瘤和肾细胞癌。 1984年美国一名女军人因身患恶性黑色素瘤接受了用IL-2进行肿瘤免疫的临床试验，也因此成为第一位通过免疫疗法被治愈的人，这也是IL-2登上历史舞台的重要开端。随后FDA分别在1992年和1998年批准了重组IL-2药物Aldesleukin ，用于治疗晚期肾癌和恶性黑色素瘤患者的治疗，有效率达到15%~20% 。然而， IL-2同时具有激活具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg）的能力，这反而会抑制T细胞的抗癌免疫反应，而且可能导致其它毒副作用。因此， IL-2领域的一个研发重心是开发能够在CD8+ T细胞中选择性激活IL-2受体信号通路的激活剂。

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图 1. 天然IL-2对免疫反应具有多效作用
在这里IL-2受体是另一个关键。 IL-2 receptor (IL-2R) 是由三条链组成的复合物， α链 (IL-2 R alpha ， CD25) ， β链 (IL-2 R beta ， CD122) 和通用γ链 (IL-2 R gamma ， CD132) ，其中， γ链由IL-2家族成员共享 (IL-4, IL-7, IL-9, IL-15和IL-21) 。 IL-2受体IL-2 R alpha以低亲和力结合IL-2 ，二者的相互作用不会导致信号传导，但是IL-2 R alpha可以增加IL-2与IL-2 R beta & IL-2 R gamma二聚体的亲和力。 IL-2 R beta & IL-2 R gamma的二聚体对于T细胞中的信号传导是必需的。 IL-2与IL-2 R alpha低亲和力结合 (Kd~10M) ，与IL-2R的βγ二聚体中亲和力结合 (Kd~10M) 与IL-2R的αβγ三聚体高亲和力结合 (Kd~10M) 。这也解释了为什么在治疗癌症时IL-2必须使用如此高的剂量来激活T细胞上的二聚体受体。

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图2. IL-2与低亲和力、中等亲和力和高亲和力IL-2受体结合的示意图
开发IL-2免疫疗法的难点就在于如何增强IL-2对细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的激活而减少或阻断对调节性T细胞（Tregs）的激活，也就是增强IL-2对IL-2R βγ二聚体的亲和力而减弱对IL-2R αβγ三聚体或IL-2R alpha的亲和力。
为此，众多科研单位和公司开展了针对IL-2的研发，开发了不同的IL-2及抗体。

2020年12月16日， Karakus等人在《Science Translational Medicine》发表文章，鉴定出一种IL2R偏向性IL2结合抗体，让IL-2只与IL-2 R alpha结合而不与IL-2 R beta 或 IL-2 R gamma结合；