核糖核酸|乙肝药物设计思路，简介1种FXR激动剂，2种HBx-DDB1复合物抑制剂科学家

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前面我们介绍过，科学家对乙肝病毒转录这一步骤，进而开发新机制药物以期望实现更高目标。我们对法尼醇X受体(Farnesoid XReceptorFXR)激动剂更为熟悉，因其已产生了多种在研乙肝药物并正在临床试验概念验证当中。
【核糖核酸|乙肝药物设计思路，简介1种FXR激动剂，2种HBx-DDB1复合物抑制剂】乙肝药物设计思路，简介1种FXR激动剂， 2种HBx-DDB1复合物抑制剂
以法国生物技术公司（Enyo Pharma）开发的EYP001举例，它正处于 II 期临床研究中。 EYP001 ，是一种口服生物可利用的第二代非胆汁酸法尼醇X受体 (FXR) 激动剂。科学家发现， FXR核受体在肝脏和肠道中高度表达。已知的存在两个FXR反应元件，位于HBV增强子 II 和核心启动子区域，它们刺激HBV前基因组RNA合成与病毒复制！
配体调节FXR受体活性，可以改变HBV复制。在其体内与体外研究表明，使用FXR激动剂处理之后，可以抑制FXR前病毒对cccDNA的影响以及HBx依赖性地抑制前基因组RNA和前体RNA转录和DNA分泌。从以往已经披露数据看，候选乙肝药物EYP001 I期研究显示参与FXR ，在每日400毫克剂量下给药4周后，可以导致乙肝表面抗原（HBsAg）水平减少0.1 log 。目前， EYP001正在进行 II 期临床试验中。
2020年12月初，由我国浙江大学第一附属医院传染病诊治国家重点实验室与美国密歇根大学放射肿瘤学系放射与癌症生物学系共同发表在Journal of Cellular and Molecular上的一项研究进展，进展指向一种有潜力的在研新药MLN4924 ，值得一提的是，该研究药物也是针对乙肝病毒转录这一步骤设计的。
MLN4924 ，是一种作用于HBx-DDB1复合物抑制剂。既往的独立研究结果表明， HBx作为唯一的HBV编码反式激活因子，能够被小分子靶向。在研究药物MLN4924曾经已披露的研究进展看， MLN4924抑制复制复制，其进一步表征作为HBV感染的基因型D的HepG2NTCP、HepaRGNTCP细胞和原代肝细胞的转录抑制剂。
MLN4924可以通过慢病毒HBx表达，在HBx负病毒的基线水平上选择性地降低转录增强，这说明对HBx的依赖。总言之，科学家已经发现MLN4924可以作为一种有前途的乙肝病毒转录抑制剂进行后续研究验证。
还有一种也是作用于HBx-DDB1复合物抑制剂是硝唑尼特。硝唑尼特已有一段时间未更新研究进展，以往研究发现，硝唑尼特和它的代谢物对乙肝病毒和丙肝病毒，都具有广泛的抗病毒活性。研究人员在美国FDA批准的药物库中鉴定了硝唑尼特，该药物抑制转染了HBV微环的HepG2细胞与带有整合体的HepAD38细胞中的病毒RNA转录。
但是，硝唑尼特仅在相当高的剂量 (20 μM) 下，才可以抑制HBV感染基因型C的原代肝细胞中的病毒转录！由于这一体外剂量研究结论，也限制了其进一步的临床开发。在更高剂量的硝唑尼特使用下，研究人员虽然发现了可以使HBx-DDB1结合有所降低，但还不能完全阻断HBx-DDB1的结合！因为这些缺点，表明硝唑尼特并不是适合进一步临床开发的可行候选药物。
小番健康结语：通过介绍，我们认识了经典的正处于临床开发阶段的其中一种FXR激动剂：EYP001 ，了解药物开发者对其的设计作用机制，知道了它的最新临床研究推进进展。前面我们详细介绍了靶向乙肝病毒转录这一步骤的的不同候选药物，今天我们又认识了两种作用于HBx-DDB1复合物抑制剂，即MLN4924和硝唑尼特。
药品研发是一个宽进严出的领域，随着近期全球各大药企陆续披露第二季度乙肝新药管道，我也看到了一些药物需要和核苷酸类似物（NAs）相结合，特别是多数的免疫调节剂、核酸聚合物（NAPs）和衣壳组装调节剂（CpAMs）。一种新机制药物作用于HBV生命周期其中一个步骤，两种或三种新机制药物组合，能够作用于HBV生命周期的更多步骤，目的是为了设计实现更高的目标。