医学界内分泌频道|早期联合！把握降糖治疗的“黄金时间” 遵循个体化治疗

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遵循个体化治疗，联合方案该出手时就出手！
在第55届欧洲糖尿病协会年会（EASD2019）上发表了探讨早期联合治疗是否优于传统阶梯治疗的VERIFY研究结果，至今仍有许多热度与反响。同时，随着对糖尿病的认识不断加深，降糖药物日益增多，对于早期联合药物的选择也逐渐成为讨论的焦点。
本次在青岛举行的新一期“合享沙龙”专家会采取线上、线下同步进行的形式。会议由青岛大学附属医院王颜刚教授主持，青岛市中心医院的姚民秀教授与来自山东大学齐鲁医院的何兰杰教授分别在会中分享了对早期联合药物的选择和VERIFY研究结果的解读，青岛市立医院的刘元涛教授带领全场内分泌专家也就此进行了热烈讨论。
在EASD2019上VERIFY最新研究结果公布以来，早期联合的观念也逐渐被临床重视。然而，早在UKPDS-10年结果中就提出早期联合治疗的理念。何兰杰教授认为与其他研究最大不同点在于人群的基线差异， UKPDS纳入的是新诊断患者，而VADT纳入的是病程10年以上、半数合并血管病变的患者。在干预阶段，与其他研究相比已有显著的结果差异和微血管获益，而VADT基本无获益。结果表明：早期强化治疗能显著降低糖尿病相关的微血管病变，降低心肌梗死风险[1-3] 。
VERIFY研究是全球第一项在早期T2DM患者中，观察联合治疗长期获益的研究，旨在探讨早期联合治疗是否优于传统阶梯治疗。何兰杰教授认为VERIFY研究覆盖面广泛，研究纳入人群更广泛和多样， 2001例研究对象兼具全面性及特异性[4] 。
主要终点结果表明：与二甲双胍单药治疗相比，维格列汀与二甲双胍早期联合可显著减少起始治疗失败相对风险49%（图1）（HR=0.51 ， P<0.0001），相对于单药起始治疗的策略，采用早期联合策略的患者将会多获得2年血糖良好控制的时间（图2）[4] 。

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图1不同治疗策略的中位治疗失败时间

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图2不同治疗方案血糖控制良好时间
从次要终点来看，早期联合治疗的获益是可持续的，在整个研究过程中早期联合治疗组的血糖控制率均高于二甲双胍单药阶梯治疗组，当所有患者接受联合治疗时，早期联合治疗策略也显示出较低的继发失败率（HR=0.74 ， P<0.0001）。
对于为何早期联合能够带来如此获益，何兰杰教授认为主要是通过代谢记忆效应减少晚期糖基化终产物，阻断氧化应激这一机制造成。早期联合相比传统阶梯治疗，能有效避免临床惰性，减少治疗失效后高血糖暴露时间，带来更好的降糖效果与长期获益[5-7] 。
目前， 2019AACE/ACE指南建议：单药治疗3个月不达标或HbA1c>7.5%即可早期联合治疗[8] 。 2019ADA糖尿病诊疗指南建议：对实际HbA1c比目标HbA1c≥1.5%的患者启动早期联合治疗[9] 。
单片复方制剂，助力早期联合治疗走的更远
对于糖尿病的早期强化治疗， VERIFY研究提示药物的选择是重中之重。国内外权威指南(AACE、EASD、ADA及CDS)一致推荐二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂联合二甲双胍治疗：低血糖风险低，不影响体重[10] 。
对此，姚民秀教授认为是由于单用二甲双胍治疗抑制肝葡糖生成，作用机制单一，而DPP-4i的肠促胰素效应能双重调节α、β细胞，二者联合能够机制协同互补，覆盖多重病理机制[11-13] 。
那，单药合用，何必复方？
姚民秀教授表示，单药自由联合（CDT）使用的临床痛点在于药片多、依从差，而复方制剂（FDC）与之比较，服药片数减少50%[14] 。 Meta分析显示，相比自由联合，复方合剂的药物持有率更高，降低HbA1c的作用更显著[15] 。真实世界研究显示：自由联合转换为复方制剂后，降糖效果更佳（图3）[16] 。