菠萝因子这个抗癌靶点的新药研发备受关注，哪些患者可以受益？

菠萝说
最近有不少读者在后台问起FGFR靶点，为此我特意邀请对这一领域颇有研究的青豆mm为大家解答一些关心的问题。
文 | 青豆生物学博士，目前美国某制药公司从事抗癌新药研发。
FGFR全名是成纤维生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor），和大名鼎鼎的EGFR表皮生长因子一样，属于人类基因组里酪氨酸受体激酶（TRK）家族。人类基因组有4种FGFR受体， 12种配体，用来调节身体中细胞的生长、发育、成熟和死亡。
狡猾的癌症细胞充分利用了这些细胞通路，来帮助自己不断生长和转移。目前在7%的癌症中，发现了和FGFR通路相关的基因突变，主要包括受体或者配体的基因拷贝数增多(占所有FGFR通路基因突变的66%) ，基因融合(占所有FGFR通路基因突变的8%)和很多功能不一的突变 (占所有FGFR通路基因突变的26%)[1] 。

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图１：FGFR致癌基因突变的几种类型[2]
针对这些基因突变的新药开发，可以为很多目前无法治疗的癌症病人带来新的希望。早期针对FGFR靶点的小分子药物由于合成技术和筛选技术的限制，很难得到高选择性的小分子抑制剂。近十年来，随着工业界技术的进步，合成和筛选高选择性的小分子成为了可能。
2019年4月，美国药监局局批准了第一个针对FGFR突变的靶向药，由强生制药开发的厄达替尼（Erdafitinib），用来治疗携带FGFR3和FGFR2突变和基因融合的晚期膀胱癌。 2020年4月，由Incyte开发的Pemigatinib也被美国药监局批准，用于治疗有FGFR2基因融合的恶性胆管癌。
值得一提的是，这两个药物都是基于二期的临床试验结果，通过加速评审通道获批，让本来几乎无药可用的患者有了新的选择[3, 4] 。

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图２：Erdafitinib的BLC2001临床试验结果[3]

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图３：Pemigatini的FIGHT-202临床试验结果[4]
Q&A时间
Q1.现在上市的FGFR靶向药，对哪类基因突变的癌症最有效？
目前发现的有关FGFR通路的基因突变，主要包括受体或者配体的基因拷贝数增多、基因融合、激活点突变和很多功能不明确的点突变。科学家们发现，有FGFR融合基因和激活型突变的肿瘤，对这种小分子抑制剂的应答比较敏感。这也是目前被批准药物的适用病人筛选标准。
对于受体或者配体的基因拷贝数增多(amplification)或者表达过多（overexpression）的肿瘤， FGFR抑制剂的治疗效果并不好。
Q2. 膀胱癌和胆管癌的患者，如何检测这类基因突变?
目前批准的这两个药物，都需要用美国药监局批准的伴随检测试剂盒。来检测是否携带适用的基因突变。医院需要从病人肿瘤中提取活体组织切片，通过配套的试剂盒利用DNA片断扩增、测序的方式来检测。
Q3. FGFR靶向药有没有毒副作用？
目前上市的两个FGFR抑制剂都是泛FGFR抑制剂，毒副作用也很明显。 Erdafinitinib在BCL2001临床试验中有４６％的病人出现药物有关的３级以上毒副反应[3] 。 Pemigatinib在FIGHT-202临床试验中，有４５％的病人出现严重的毒副作用[4] 。
这些药物的毒副作用很大一部分都是由于过度抑制FGFR1/4和其他激酶导致的。最初开发这类药物的时候，由于种种原因，设计的分子对FGFR1和FGFR4的选择性不高。这些毒副作用导致病人能承受的药物剂量有限，限制了针对真正靶点的疗效。相信第二代FGFR抑制剂，通过筛选选择性更好的小分子，会对药物的安全／有效性进行优化。

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