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【乙肝|乙肝新颖药物发现,NTCP作为进入受体,提供HBV进入机制关键知识】
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一些新颖的药物开发策略被应用于全球乙肝新药项目 , 如乙肝病毒进入抑制剂 。 这项新靶点主要是基于科学界发现了NTCP作为乙肝病毒进入受体 , 提供病毒进入机制关键知识 。 这项关键知识有助于鉴定出多种阻止病毒进入宿主肝细胞的化合物 。
乙肝新颖药物发现 , NTCP作为进入受体 , 提供HBV进入机制关键知识
全球已有提出的各种策略以抑制乙肝病毒进入肝细胞 , 源自L-HBs前S1结构域的小的乙酰化肽能够有效抑制病毒进入 , 其在体内和体外均显示出让人鼓舞的研究结果 。 在最近一些研究进展中 , 新型环肽在体内导致乙肝表面抗原(HBsAg)大量损失 , IC50值在0.66至2.54μM之间 , 而不会影响NTCP受体的生理功能 。 另有一些研究表明 , 肽4B10能够抑制人肝细胞培养物中的乙肝病毒感染 , IC50值在nM范围内 , 未观察到细胞毒性 。
以上这类化合物中 , 最为重要的化合物是Myrcludex B(全球也称为Bulevirtide) 。 Myrcludex B , 它是由前S1区的47个氨基酸组成的合成的肉豆蔻酰化脂肽 , 在细胞培养物中与在乙肝病毒感染的uPA/SCID人源化小鼠模型中 , 可以强烈抑制乙肝病毒进入 。 另外 , Myrcludex B仅在较高浓度下(IC50 = 52.5 nM)抑制胆汁盐吸收 。
在Myrcludex B的临床试验IIb期研究中 , 该类病毒抑制剂化合物表现出较好安全性和有效性结果 。 从Myrcludex B的进展看 , Myrcludex B的脂质体制剂正在开发中 , 可通过口服给药 , 具有出色的药理学药物-药物相互作用特征 。 2021年以来 , 已有几种化合物被美国FDA批准并确定为NTCP-L-HBs相互作用的有效抑制剂 。
值得注意的是 , 单克隆抗体也被发现是有效乙肝病毒进入抑制剂 。 已有研究表明 , 单克隆抗体不仅可以抑制病毒进入 , 还可以阻止肝细胞分泌新的感染性病毒颗粒 。 在I期临床研究中 , 全球已有科学家对2种单克隆抗体名为HBV-Ab17、HBV-Ab19的组合进行了评估 , 结果也证明了它们抗HBV感染的安全性和有效性 。 还有一些免疫抑制剂被临床工作者发现属于其他HBV进入抑制剂 。
上图:MYR公司Bulevirtide(MYR已被美国吉利德科学收购)
这些发现可作为HBV病毒抑制剂的化合物包括已广泛使用的免疫抑制剂环孢菌素A及其衍生物;免疫抑制剂雷帕霉素;抗高脂血症的依泽替米贝;血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦 , 以及扎鲁司特、原花青素及其类似物、桦木素衍生物、vanitaracin A等 。
从目前乙肝药物研发方向看 , 一些新颖开发方法 , 比如NTCP细胞表面受体鉴定、有关cccDNA形成、调控及其表观遗传控制的详细知识 , cccDNA与pgRNA降解机理以及确定HBx蛋白在病毒转录中的作用等 , 都已经成为未来产生新化合物的开发靶点 。 以上所介绍的这些方向相比RNAi、反义寡核苷酸、衣壳组装调节剂、治疗性疫苗等 , 更具有科学突破意义 。
因为上述发现 , 意味着对乙肝病毒生命周期的更深入了解 。 此外 , 创新细胞与动物模型开发并使用也值得一提 , 因为当新型化合物应用于创新模型时 , 改善了体外和体内抗病毒活性和潜在毒性 。
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