肿瘤|多纳非尼联合KN046在晚期消化道实体瘤患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究疾病|肝细胞|抗体

甲苯磺酸多纳非尼片是一种口服多靶点激酶抑制剂小分子的抗肿瘤药；为索拉非尼、瑞戈非尼类似药，抑制肿瘤抗血管生成；抑制肿瘤增殖，调节肿瘤血管微循环。
KN046是一款全球创新的程序性死亡配体1（PD-L1）/细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）双特异性抗体。 KN046目前正在开展治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、三阴性乳腺癌（TNBC）及食管鳞癌（ESCC）等多项II期临床试验。
甲苯磺酸多纳非尼片联合KN046注射液在晚期消化道实体瘤患者中剂量递增和剂量扩展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。
入选标准1、年龄在18至70岁（含上下限），性别不限。
2、Ⅰ期剂量递增：经病理组织学和/或细胞学确诊的标准治疗失败的晚期胃癌、食管癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌（胰腺神经内分泌瘤除外）和肝内胆管癌；其中肝细胞癌肝功能Child-Pugh评分≤5分，且接受按照《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》（卫健委）临床诊断的不适合手术切除的晚期肝细胞癌患者。
3、至少有一个可测量病灶（根据RECIST v1.1）。
4、东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～1分。
5、体质指数（BMI）＞18Kg/m2或1月体重下降≤5% 。
6、心脏功能：左心室射血分数（LVEF）≥50%或大于研究机构正常值的下限。
7、预期生存期≥12周。
8、既往治疗距离首次研究药物给药的时间：重大手术治疗（不包括诊断性穿刺、静脉置管等）>12周，化疗、介入治疗、放疗和消融治疗结束时间>4周。
9、首次研究药物给药前7天内实验室检查值必须符合以下标准：a)血液学：中性粒细胞≥ 1.5 × 109/L；血小板≥ 75 × 109/L；血红蛋白≥ 90g/L；
b)肾功能：血肌酐≤ 1.5 × 正常值上限（ULN）或肌酐清除率（Ccr）≥ 50 mL/min；
c)肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5 × ULN；血清总胆红素≤1.5 × ULN；血清白蛋白≥28.0 g/L（2周内不得接受白蛋白静脉输注）；
d)凝血功能：国际标准比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤ 1.5 × ULN；活化部分凝血时间（aPTT）≤ 1.5 × ULN 。
10、HBV DNA＜500 IU/ml 。
11、首次研究药物给药前7天内，有生育能力的育龄期女性患者必须确认血清妊娠试验为阴性，有生育能力的患者及其伴侣需同意在研究药物使用期间以及末次用药后6个月内采用有效避孕措施。
12、对本研究已充分了解并自愿签署ICF 。
排除标准1、5年内患有已知的血液恶性肿瘤、恶性原发脑部肿瘤或恶性肉瘤、其他恶性原发实体瘤，除非患者接受过可能的治愈性治疗并且5年内无该疾病存在的证据。
2、针对Ⅱ期肝细胞癌扩展研究中弥漫型肝癌患者、难以控制的肝性脑病、病灶大小占整个肝脏的70%及以上的肝癌患者；肝内胆管癌（ICC）或HCC-ICC混合型患者；肿瘤侵犯Vp3 。
3、既往接受过免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/L1、CTLA-4等）的患者。
【肿瘤|多纳非尼联合KN046在晚期消化道实体瘤患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究】4、用药前28天内抗生素持续治疗1周以上的患者。
5、病史或经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测提示存在中枢神经系统（CNS）转移灶。
6、有间质性肺部疾病或非感染性肺炎的病史（由放射治疗所致除外）。
7、研究者认为有门静脉高压且有高出血风险者，或既往胃镜检查有“红色征”者。
8、有自身免疫疾病病史（如自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、需支气管扩张剂进行治疗的哮喘等）；患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的患者可纳入。
9、患有活动性上消化道溃疡、明显呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收障碍或其他已知会影响药物吸收、分布、代谢或清除疾病的患者；患有未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流腹水（一月一次或更频繁）的患者。
10、既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植的患者。
11、入组前4周内接种过任何活疫苗。
12、首次研究药物给药前2周内服用过有抗消化道实体瘤适应证的中成药或现代中药制剂的患者。
13、存在任何显著的临床或实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：无法控制的活动性感染（CTCAE v5.0 >2级）、无法控制的糖尿病、患有高血压且经联合2种药物治疗无法下降到以下范围内者（收缩压< 140 mmHg ，舒张压< 90 mmHg）、2级或以上周围神经病变（CTCAE v5.0）、充血性心力衰竭、24周内的心肌梗塞、慢性肾病等。