单用弃子，联用王者丨LAG-3+PD-1抗体联合疗法获FDA批准上市 2022年3月18日

2022年3月18日， FDA正式批准施贵宝公司的抗LAG-3单抗(Relatlimab)联合自家的抗PD-1单抗(Nivolumab)的联合方案用于转移性黑色素瘤的治疗。 Relatlimab也由此成为施贵宝公司继Nivolumab、Ipilimumab之后第三款获批上市的免疫检查点抑制剂。

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来自于NEJM
适应症的获批也源于之前在NEJM公布的Relatlimab和Nivolumab联合疗法在转移性黑色素瘤领域的具体研究结果。题为:RelatlimabandNivolumabversusNivolumabinUntreatedAdvancedMelanoma 。
来自于NEJM
【单用弃子，联用王者丨LAG-3+PD-1抗体联合疗法获FDA批准上市】这项II/III期双盲随机对照临床试验，共有714名晚期黑色素瘤患者参与，实验组接受Relatlimab+Nivolumab联合治疗，对照组接受Nivolumab单药治疗。临床试验结果显示，与对照组相比，实验组的中位无进展生存期增加了一倍（10.1月VS4.6月），且安全可控。在12个月的随访中，实验组无进展生存率为47.7% ，而对照组为36% ，实验组疾病进展或死亡风险降低了25% 。

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来自于NEJM
值得一提的是，文献对于LAG-3的表达率(1%)也进行了分组，分析与疗效之间的差距，最终结果比较明显， LAG-3≥1%的亚组， Relatlimab+Nivolumab组比Nivolumab单药组， PFS效果更强。
值得一提的是,LAG-3抗体本身的研发也是一路坎坷,单抗单药使用的临床试验，失败的多。这样的结果要从LAG-3靶点本身作用机制谈起。
LAG-3单抗研发坎坷
LAG-3(淋巴细胞活化基因-3)是肿瘤免疫治疗的新兴潜力靶点， LAG-3的表达与特异性T细胞的免疫调节功能呈负相关，抑制LAG-3功能可以增强特异性CD8+T细胞的抗肿瘤作用。 LAG-3是一个淋巴细胞激活基因，属于Ig家族。它主要在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样DC中表达。 LAG-3是免疫负调节因子，主要结合MHCⅡ类分子调节树突状细胞的功能。

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LAG-3在免疫细胞和肿瘤微环境中的生物学功能
但如此令人期待的LAG-3靶点，单药应用屡遭失败。最具代表性的就是GSK公司。

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来自CrownAdmin
2021年1月22日， Immutep宣布其合伙伙伴GSK已经终止LAG-3单抗GSK2831781（IMP731）针对活动性溃疡性肠炎的II期临床研究项目。 GSK是在完成预定的期中分析并与数据评估委员会讨论后做出此决定，目前仍在开展进一步的疗效、安全性和生物学机制评估，以确定GSK2831781的下一步临床开发计划。
GSK的LAG-3单抗适应症拓展折戟沉沙，对于GSK来说，算是一个巨大的打击。同时，也为LAG-3单抗的临床拓展蒙上了阴影。
PD-1/LAG-3双抗进展
对于LAG-3单抗来说，单打是有点难以挑大梁，联合PD-1单抗拓展适应症，成为研发的主流趋势。而随着双特异性抗体的火热，也有企业开始加速布局PD-1/LAG-3双抗。
例如，罗氏开发的PD-1/LAG-3双抗（RO7247669注射液）在全球范围内积极开展1/2期临床试验，涵盖的拟开发适应症有：晚期肝细胞癌、转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、转移性食管癌等。
国内布局的企业有：岸迈生物（EMB-02 ， PD-1/LAG-3双抗）、康方生物（AK-129 ， PD-1/LAG-3双抗）、再鼎医药（MacroGenics合作的MGD013 ， PD-1/LAG-3双抗）。
以岸迈生物为例，采用拥有自主知识产权的双特异性抗体技术平台FIT-Ig? ，能够通过分子生物学手段将两个单抗序列糅合在一起形成一种结构独特的双特异性抗体，是全球唯一的既不需要任何氨基酸突变、也不包含连接肽链及任何非抗体序列的双特异性抗体技术，具备很高的成药性和产业化效率。

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FIT-Ig?平台
目前，布局该靶点的企业非常多，临床推进速度也很快，施贵宝，赛诺菲，诺华，罗氏等药业巨头也都押注该靶点。国内的信达，恒瑞，也有项目已经上马。

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让我们衷心期待，未来，无论是双抗还是双免联合方案，能够有更有效的治疗手段惠及更多的临床患者。
来源：PharmSnap