高浓度|围手术期吸入高浓度氧的争议与思考百色|新冠肺炎|疫情|广西|全员

朱莹1 陈小萍2 高巨2
1河北北方学院附属第一医院麻醉科，张家口 075000；2扬州大学临床医学院，江苏省苏北人民医院麻醉科 225001
国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(12):1308-1313.
DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20201124?00440
基金项目
扬州市科技计划项目（YZ2019145）
REVIEW ARTICLES
【综述】
为增加缺氧耐受时间、减少术中呼吸循环功能紊乱引起的机体缺氧性损伤，围手术期常使用较高的FiO2（≥80%）。近年有关围手术期高浓度氧的使用在麻醉和外科领域引起很大争议。2016年，世界卫生组织强烈建议接受气管插管全身麻醉的成年患者使用80%FiO2，以降低外科手术部位感染（surgical site infection, SSI）风险，但该指南是在没有麻醉医师参与的情况下制定的。此后，众多研究对此提出质疑。一些高浓度氧对SSI有积极影响的试验被撤回或重新进行系统审查。最近，世界卫生组织更新了指导方针，尽管建议强度由强烈建议变为有条件的建议，但仍表现为支持全身麻醉插管手术患者使用80%FiO2 。本文对高浓度氧在围手术期使用的利弊展开分析，为围手术期FiO2的选择提供参考。
1 不利影响
1.1 高氧的病理生理效应
根据病理生理学机制来推断高氧是否会对机体产生不利影响。
1.1.1 氧化应激
活性氧（reactive oxygen species, ROS）是机体代谢时正常产生的物质，对机体有利也有弊，除了潜在的毒性，其还作为信号分子在宿主的防御系统中起重要作用。正常人体内由于抗氧化系统的存在，可使ROS自由基的产生和清除处于动态平衡。Martin和Grocott 的研究提到，高氧和缺氧下ROS的生成可能会加速。当吸入高浓度氧气时，ROS的产生增多，清除相对减少，平衡被打破，产生氧化应激，损伤机体。过多的ROS既可作为炎性细胞因子的转录调节信号分子诱发炎症级联反应，也可作为细胞毒素直接损伤细胞，引起肺上皮细胞、血管内皮细胞和基底膜损害，主要表现为大量炎性细胞因子分泌及肺内炎性细胞浸润，导致肺泡?毛细血管屏障破坏，从而影响气体交换。有研究发现，FiO2≥50%超过2 h即可导致氧自由基和丙二醛增多、超氧化物歧化酶减少以及肺超微结构发生改变。故高浓度氧诱导的氧化应激可直接或间接引起肺损伤。
1.1.2 血管收缩与细胞供氧
一些研究假设动脉高氧血症可通过高氧性血管收缩导致组织缺氧。高氧确实会导致许多小动脉血管收缩，包括冠状动脉和颅内动脉，这被认为是一种正常的自我调节现象。高氧性血管收缩增加外周血管压力，刺激副交感神经，相对抑制交感神经。Smit等总结了高氧对健康志愿者的影响：全身血管阻力增加12%（95%CI 8.6~16.0）、心率降低6.5%（95%CI 5.0~8.1）、MAP升高2.0%（95%CI 0.2~3.9）、卒中量减少3.0%（95%CI 0.3~5.7）、心排血量降低10%（95%CI 7.3~13）。也有研究发现，高氧使脑血流减少13%，冠状动脉压增加30% 。值得注意的是，高氧并不会使机体所有血管收缩，相反会促进肺血管舒张。
当FiO2从21%增加5倍到100%时，其动脉氧含量仅增加约7%；这是因为大多数氧与Hb结合，Hb在FiO2为21%时已几乎达饱和。由于高氧会降低灌注，而只略微增加氧含量，一些研究者认为高氧会损害机体组织氧合能力。然而，这一假设并未得到动物和临床试验支持。有研究显示，随着FiO2增加，猪大脑和心肌组织氧分压（tissue oxygen tension, PtO2）成比例增加。一项有关结直肠手术的随机对照试验显示，80%FiO2患者的肌肉和皮下PtO2是30%FiO2患者的两倍。
总之，现有证据表明高氧不会损害组织氧传递。相反，尽管高浓度氧会引起血管收缩，却可以增加组织氧合。上述研究大多为清醒患者，麻醉引起的血流动力学损害与高氧性血管收缩的相互作用是难以预测的。有研究认为，高氧性血管收缩可减少麻醉期间升压性血管活性药物的使用。而麻醉诱导的血流动力学损害和高氧性血管收缩的结合理论上可以增加卒中或其他血流灌注相关并发症的风险。此外，在脑灌注方面必须考虑PaCO2的影响，更准确地说是脑血液pH值变化。清醒受试者在高氧状态下，其分钟通气量增加约10%，导致PaCO2减少3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），所导致的低二氧化碳性血管收缩会加剧高氧引起的血管收缩。在全身麻醉患者中，可以通过调节通气流量及频率来控制CO2浓度，从而减少低CO2导致的血管收缩现象。
1.2 临床研究的数据
临床上高FiO2的使用可能导致病死率增加，肺部和心脑血管并发症加剧。以下总结分析近年关于使用高浓度氧导致的不良事件发生情况。
1.2.1 病死率
除少数研究外，较多研究表明，与正常FiO2相比，围手术期使用80%FiO2的患者短期病死率较低。最近一项荟萃分析表明，围手术期使用高FiO2与短期病死率（相对风险度=0.49，95%CI 0.17~1.37）或长期病死率（相对风险度=0.96，95%CI 0.65~1.42）均无相关性。一项回顾性研究显示，与正常FiO2相比，使用高浓度氧术后30 d内病死率增加（比值比=1.97，95%CI 1.30~2.99）。一项非随机前瞻性研究发现，高FiO2对术后30 d内病死率无明显影响。此外，在实际随机临床试验中，高浓度氧的使用并非随机，通常用于病情较重的患者，因此这些数据需要我们重新审视。第1项研究受限于排除35 000例潜在合格参与者以及偏离最终报告中预定结果的迹象；第2项研究缺乏盲目性，也偏离最终报告中预定结果。
围手术期高FiO2与低FiO2的使用在危重患者的研究中病死率差异无统计学意义。Chu等在随机对照试验荟萃分析中发现，暴露于自由氧疗法后危重患者病死率更高。该发现间接引起了麻醉医师对围手术期高氧安全性的关注。然而，该数据虽然对所研究人群很重要，但不适合推断围手术期高氧血症。此外，有研究采用一种不同的干预方法，将自由氧定义为高于对照组的任何氧靶点，干预FiO2通常保持在30%~40%，这在全身麻醉中被认为是克服麻醉病理生理性呼吸变化和保持足够氧饱和度所需的范围。因此，在围手术期高氧血症的研究中其被认为是保守对照，并与80%FiO2进行对比。此外，该研究中高氧暴露通常超过12 h，持续时间长达1周，而围手术期高氧很少超过几个小时。总之，手术室外的高氧研究是在不同人群中进行，且使用不同的干预措施，因此，将这些发现推断给手术患者似乎不合理。
1.2.2 术后肺部并发症
ROS引起的肺氧中毒和吸收性肺不张最可能的临床后果是术后肺部并发症增加。在麻醉诱导中，使用100%氧气进行预充氧，肺不张将会在几分钟内发生。一个小规模随机对照试验显示，麻醉诱导使用30%FiO2而非100%FiO2进行预充氧时，肺不张发生率会降低。一项36例患者的随机对照试验表明，诱导后肺不张随诱导时FiO2的增高呈剂量依赖性增高。在麻醉苏醒期间FiO2>80%显著增加肺不张的发生率。Edmark等的研究表明，如果临床上患者氧合尚可，在苏醒期予以FiO2<40%，或许会减少肺不张的发生，且较低的fio2能改善术后肺功能。在拔管前使用较高的fio2可能同样容易导致肺不张，一项关于比较拔管前单用100%fio2和术中使用100%，拔管前10>对于诱导及拔管期间氧浓度的使用，最近一项大样本回顾性队列研究表明，术中吸入高浓度氧与术后严重呼吸系统并发症显著相关，且FiO2与呼吸系统并发症发生风险呈剂量相关性。很多研究提到高浓度氧导致的肺不张可以通过给予呼气末正压通气或膨肺预防，但Hedenstierna等认为，全身麻醉吸入高浓度氧的情况下膨肺并不能防止肺不张发生，且在使用呼气末正压通气与膨肺操作之后，如再次吸入高浓度氧，肺不张会在10 min内再次发生；而当使用较低FiO2时（30%~40%），肺不张的发生则较为缓慢。最近一项双盲随机对照试验显示，与FiO2>35%组（诱导/苏醒时FiO2=80%，术中维持FiO2=35%）患儿相比，FiO2>80%组（诱导/苏醒时FiO2=100%，术中维持FiO2=80%）患儿术后即可发生肺容积减少，同时伴有持续通气不均匀性。
鉴于这些结果，麻醉诱导、维持及气管拔管前吸入高浓度氧均易导致呼吸系统不良事件，故全身麻醉期间FiO2应慎重选择，安全范围内应避免不必要高浓度氧应用。
1.2.3 心脑血管并发症
据推测，高氧性血管收缩可能导致组织氧合减少。然而，当涉及心血管不良事件时，对这3项研究的荟萃分析显示，吸入高浓度氧的患者这些不良事件发生率并未增加。一项随机临床试验发现，在ST段抬高型心肌梗死患者的院前治疗期间，吸入8 L/min氧气的患者6个月后心肌梗死面积增大。Fonnes等研究发现，围手术期高氧可能增加心肌梗死，并与其他心脏病的长期风险相关。高氧也被证明与ICU患者血流动力学变化有关，与心率、每搏输出量和心排血量的降低相关。一项荟萃分析表明，吸入高浓度氧有助于降低患者卒中风险，但与心血管事件相关性较弱。故高氧血症风险与获益之间的平衡仍存争议。目前为止，这些研究主要是在血流动力学稳定的状况下进行的，因此，在呼吸循环不稳定的情况下高氧血症的影响仍未确定。
2 有益效果
2.1 减少手术部位感染的发生率
【 高浓度|围手术期吸入高浓度氧的争议与思考】对于围手术期应用高FiO2最大的争论之处是其对于降低SSI的风险。手术伤口氧合不足与SSI有关。因此，通过增加FiO2来增加手术伤口处的PtO2可能会产生有益效果。虽然通过增加心排血量可以更有效地增加氧传递，但这并不一定增加PtO2。将PtO2增加到超正常水平，从而增强组织中氧抗菌作用的最有效方法是通过增加FiO2来增加PaO2 ，尽管存在高氧性血管收缩和心排血量减少，但仍可通过增加FiO2来达到增加PaO2的目的。检验高氧可降低SSI假说的第1个大型试验得出了积极的结果，即与接受标准30%FiO2的患者相比，围手术期接受80%FiO2的患者SSI降低了一半。最近一项随机对照试验荟萃分析发现，术中吸入高浓度氧没有明确的益处，但确实有对气管插管全身麻醉患者保护作用的证据。相反，在清醒状态下通过面罩接受高FiO2的患者中，高FiO2对SSI没有影响。
对于观察到的高氧对SSI疗效差异的许多解释都依赖于这一观点，即仅吸入高浓度氧不能保证足够的组织氧合，需要足够的气体交换及循环血流量才能真正将氧气输送到组织中。一项关于围手术期高浓度氧使用的研究结果显示，腹部手术中使用80%FiO2和30%FiO2的疗效差异并无统计学意义，研究中两组均采用肺保护装置进行通气，包括调节呼气末压以优化肺顺应性；其他混杂因素可能包括液体疗法和使用血管活性药物等。总之，只有第1项试验测量了PtO2 ，发现皮下和肌肉PtO2以及PaO2急剧增加，而SSI则下降；其他试验还不能确定其干预是否能增加组织氧合。
2.2 减少术后恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting, PONV）的发生率
PONV仍是全身麻醉的一个棘手并发症。一般情况下适当使用止吐药能在很大程度上提供抗PONV作用。术中使用高FiO2有止吐作用。Hovaguimian等分析了8项在无止吐预防措施下进行吸入（挥发性）麻醉患者围手术期高FiO2与正常FiO2的研究，术后24 h内高FiO2患者恶心的相对风险度为0.75（95%CI 0.62~0.90），正常FiO2患者相对风险度为0.72（95%CI 0.56~0.92）。在接受异丙酚麻醉和（或）止吐预防的患者中，其效果较小且大多不显著。
2.3 增加术中紧急情况下的缺氧耐受时间
传统观点认为，吸入高浓度氧可延长呼吸暂停至发生低氧血症的时间。有研究者建议在麻醉诱导期间，所有患者使用100%FiO2进行预充氧，以增加在出现“不能插管或不能给氧”情况下的安全时间。健康志愿者中100%FiO2提供了高达8 min的安全时间，即SpO2降至90%的时间。在手术过程中几乎所有意外的不良事件中，迅速采取的措施之一是将FiO2增加到100%，以争取时间处理紧急情况，这在大出血时尤其有用，因为当Hb丢失时，物理溶解氧对总氧含量的相对贡献大大增加。
2.4 其他
此外，高浓度氧能有效拮抗高浓度CO2引起的不良反应，术中应用高浓度氧可对神经系统产生一定的保护作用，CO2产生的碳酸会降低人体pH值，进而影响神经系统，而高浓度氧的应用可以缓冲这种变化。之前也有研究表明，术前高压氧可迅速提高脑组织血氧含量，促进神经组织恢复与再生，提高学习和记忆能力；从而减少全身麻醉患者术后认知障碍的发生。但最近的一项荟萃分析显示，围手术期使用高FiO2总体上没有显著益处，在接受气管插管全身麻醉手术的患者中，SSI风险有所降低。然而，这种有益影响的证据已变得越来越弱，故其建议的力度需要重新考虑。
3 总结与展望
事实上，临床工作中很多时候FiO2的选择由麻醉医师的经验决定，且许多患者氧含量处于超生理状态。常规采用SpO2监测患者术中血氧饱和度，虽有助于发现低氧血症，但不能发现高氧血症。本综述回顾围手术期使用高浓度氧的利与弊：一方面，术中紧急情况吸入高浓度氧可延长缺氧耐受时间；全身麻醉插管手术患者单纯使用高浓度氧并不能降低SSI，需具备足够的气体交换及循环血流量，真正将氧气输送到组织中，使皮下和肌肉PtO2及PaO2增加，才能起到一定的降低SSI作用；吸入高浓度氧能起到一定的止吐作用，但并不显著。另一方面，围手术期使用高浓度氧所致的氧化应激及高氧性血管收缩会在一定程度上加剧肺不张，也会促进术后肺部及心脑血管并发症发生。故全身麻醉期间FiO2应慎重选择，安全范围内应避免应用不必要的高FiO2。
未来，随着精准麻醉的发展，要达到在正确的时间给予患者适当的氧气，除特殊紧急情况或用于治疗时使用高浓度氧外，FiO2应逐渐趋于正常值，应更符合个体化的生理需求。就目前研究而言，临床上仅能获得部分患者的氧合数据。因此，需要开展大规模临床研究，并对围手术期氧合指标进行深入研究。且如何根据不同的手术类型及患者自身的特点选择术中最佳FiO2仍是未来需要研究的重点。