治疗|浅谈免疫性疾病导致的复发性流产与免疫治疗慢性疾病|罕见病|医保

免疫性疾病都有哪些？
免疫性疾病包括自身免疫功能紊乱（AID）与同种免疫功能紊乱。
前者主要包括器官特异性AID（如甲状腺炎、重症肌无力等）与系统性AID（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎[RA]、干燥综合征[SS]、硬皮病[SSc]、系统性血管炎等）。
后者常见的是封闭抗体（BF）缺乏及NK细胞数量与活性升高。抗磷脂综合征（APS）发病中存在抗原抗体的相互作用，但病理改变主要由血栓引起，故在血栓篇中重点介绍。女性易罹患AID，不良妊娠结局的风险（显著）增加，妊娠也易导致AID的加重。
系统性红斑狼疮（SLE）多见于育龄期女性，病情常反复复发与缓解，体内存在大量针对细胞核中抗原成分的自身抗体（如dsDNA抗体、抗核糖体P蛋白(rRNP)抗体；dsDNA抗体特异度达95%，与疾病活动性有关；Sm抗体特异度达99%，与疾病活动关系不明显）。
病变除累及心肺脑肾脏及皮肤肌肉关节血液外，妊娠期常累及胎盘。系统性红斑狼疮（SLE）导致不良妊娠的主要机制为免疫复合物广泛沉积于血管内皮，导致内皮损伤，血小板活化聚集，白细胞、红细胞黏附于受损的血管内皮，诱发动、静脉血栓形成，并进一步激活炎症反应。
研究表明，系统性红斑狼疮（SLE）患者流产、死胎、死产、早产、FGR以及子痫前期/子痫等不良妊娠的发生率明显高于正常人群；系统性红斑狼疮（SLE）孕妇、胎儿及新生儿发生严重并发症的风险也明显高于正常人群。系统性红斑狼疮（SLE）患者如果继发出现APS，则血栓形成风险更大。
干燥综合征（SS）主要表现为口、眼干燥和腮腺肿大，全身各系统均可受累。受累组织中有大量淋巴细胞浸润，血清中含有以抗SSA/Ｒo、SSB/La抗体为主的多种自身抗体。当SS患者妊娠时，胎盘可作为免疫损伤的靶器官，引起胎盘功能障碍。
抗SSA/Ｒo、SSB/La抗体在妊娠第16-30周通过胎盘进入胎儿体内，损害心脏传导阻滞出现胎儿与新生儿心动过缓，或新生儿狼疮；严重者，胎儿可在子宫内心脏停跳。
RA是一类慢性、进行性和炎性的AID。发病部位多为手、腕、足的小关节，早期常表现为关节游走性疼痛、肿胀和功能障碍等症状；晚期可出现关节僵硬畸形、骨骼肌萎缩等症状，甚至可进展至残疾。关节外病变包括类风湿结节、心肺肾、周围神经及口眼干燥，可间断低热、贫血、血管炎等。实验室检查类风湿因子高，CCP、AKA等阳性可能。
妊娠时，循环抗体及炎症因子可作用于胎盘或穿透胎盘屏障，从而影响胚胎着床及其生长发育。RA疾病活动与早产、胎膜早破、小于胎龄儿、FGR等密切相关，但与早期流产的研究不多。它与乙型溶血性链球菌感染所致的风湿热性关节炎不同，后者主要累及肘、膝、踝关节，且治疗以抗生素为主，而RA的治疗则需要免疫调节剂长期治疗。
结缔组织病（UTD）与未分化结缔组织病（UCTD）常见。UCTD是一种从自身免疫异常到结缔组织疾病的过渡状态，临床上出现一项以上的典型CTD的症状、体征，或不良妊娠史，同时伴ANA阳性（两次不同时间检测到抗核抗体≥1:80），但不符合任何一种确定的CTD的诊断标准。30%的UCTD患者在患病3-5年后会确诊为某种CTD；50%-60%的患者维持在UCTD状态。
ANA是抗细胞内所有抗原成分的自身抗体的总称。ANA滴度越高，患自身免疫性疾病的可能性越大。约40%的患者有多种抗体，包括类风湿因子( BF）、抗ＲNP抗体SSA/Ro抗体等。
这些自身抗体通过影响血小板活性、抗凝机制并破坏血管内皮细胞，诱发血栓形成，从而对胚胎着床和胎儿发育产生不利影响。有学者研究2458例患者，发现UCTD与流产的关系密切，可导致死产（3.2%）、子痫（11.3%）、FGR（8.1%）、早产（3.2%）、新生儿SLE。
如何针对免疫性疾病进行治疗，防止复发性流产？
当然，这些免疫疾病可以通过药物进行治疗和控制，但是药物需要在风湿免疫科与产科共同指导下使用，患者及家属应当主动学习、了解孕前准备的要点，积极配合治疗，而不可自行停药或随意更改剂量；不遵医嘱不及时往医院就诊等，其危害更大。
李大金教授开创性地将环孢素（CsA）用于RSA的安胎治疗中。CsA对母-胎界面具有双向调节作用，即对免疫细胞具有抑制作用，而对滋养细胞生物学功能则具有升调节作用，可明显改善免疫因素导致的RSA患者妊娠结局。
主要用于器官移植和各种自身免疫性疾病的治疗。常见不良作用为肝肾功能异常、血压升高。对于不明原因流产患者，无自身抗体阳性者，一旦受孕，则开始，50ug，bid，直到血浆HCG达到10万。而风湿免疫科针对病情较难控制的自身免疫性病，小剂量口服CsA 25ug，qd。
对单纯抗核抗体阳性（两次ANA>1:80），伴或不伴反复口腔溃疡或关节痛等躯体症状，有过自然流产史者，建议孕前连用羟氯喹2月，RSA患者，可口服泼尼松10~20mg/d。
治疗上，可以在常规安胎中的基础上，口服羟氯喹，签署知情同意书后皮下注射低分子肝素，和/或同时口服阿司匹林。
参考文献：
复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识.中华生殖与避孕杂志 2020; 40(7)
【 治疗|浅谈免疫性疾病导致的复发性流产与免疫治疗】中华医学会风湿病学分会.2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南.中华内科杂志 2020; 59 (3 ):172-185