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2020年11月23日 ， 《PNAS》以Latest Article的形式在线发表了由清华大学生命学科学院副教授、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院研究员姚骏课题组、中国医学科学院基础医学研究所许琪课题组和美国Salk Institute的Fred Gage课题组合作完成的题为Synaptotagmin-7 deficiency induces mania-like behavioral abnormalities through attenuating GluN2B activity的研究论文 ， 阐述了双相情感障碍（bipolar disorder, BD）躁狂情绪产生的机理研究进展 。
姚骏课题组首先对BD的临床药理学资料进行了梳理 。5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂（SSRI）和GluN2B-NMDAR拮抗剂ketamine（氯胺酮）是两类代表性抗抑郁药物 ， 然而它们在具有截然不同的临床表现 。SSRI类药对普通人没有情绪提升作用 ， 对重性抑郁症患者有良好的疗效 ， 但对于双相抑郁常常导致患者情绪由抑郁直接转入躁狂 。SSRI刹不住车的现象提示：躁狂和抑郁可能不是通过单一通路的自身上下调节来实现的 ， 而是分由不同体系主导 ， 这些体系相互间攻守失衡导致或躁狂或抑郁；SSRI难以调和这种攻守平衡 ， 从而导致情绪矫枉过正 。
进一步 ， ketamine类药物作为一类毒品 ， 对普通人具有强烈的情绪亢奋作用 ， 但是对双相抑郁却疗效温和 ， 几乎不会产生矫枉过正的副作用 。课题组据此推测 ， ketamine的靶点在BD病人体内存在较大程度的缺陷或失活 ， 其直接后果是产生抗抑郁效应,推动躁狂的发生；在由抑郁体系主导的抑郁期 ， 病人服用ketamine只能阻断残留靶点的活性 ， 产生有限的抗抑郁反应 ， 从而起到较好中和双相抑郁的作用 。在这一推论下 ， 姚骏课题组提出假说：ketamine的靶点GluN2B-NMDARs可能在病人体内存在较大程度失活 ， 产生的抗抑郁效应可能是躁狂产生的主要原因之一 。
姚骏课题组在前期工作中 ， 发现Syt7所属的分子通路的缺陷很可能是BD发病和遗传的关键因素 ， Syt7敲除（KO）小鼠表现出躁狂抑扬郁交替的行为表型 。在本研究中 ， 课题组针对超过1400位BD患者和1200位健康对照进行测序研究 ， 从病人中鉴定出5个Syt7基因突变 ， 但是在健康对照中该基因无突变 ， 证实了Syt7基因是BD的易感基因 。进一步 ， 在Syt7 KO小鼠中使用与ketamine具有相同机理的药物Ro25-6981进行治疗 ， 发现Ro25-6981对野生型（WT）小鼠具有强烈的抗抑郁作用 ， 但是对Syt7 KO鼠作用较为温和 。这一结果直接证实了课题组在躁狂发生机理上的推测 。
进一步 ， 姚骏课题组以Syt7 KO小鼠神经元和BD病人iPSC分化神经元为模型 ， 详细解析了Syt7与GluN2B-NMDAR之间的关系 。课题组结合超高分辨率显微成像技术STORM和SIM、以及神经电生理技术 ， 发现Syt7和GluN2B都位于突触的边缘活性区域（图一A） ， Syt7作为突触前的钙感受器所触发的神经递质释放能够特异、高效地激活突触后的位置相对的GluN2B-NMDARs（图一A）；当Syt7缺失或发生功能障碍时 ， 这一边缘区域的递质释放遭受阻碍 ， 连带导致突触后GluN2B产生失活 ， 从而发生抗抑郁效应 ， 促使躁狂情绪发生（图一B） 。
本研究阐明了双相躁狂发生的机理 ， 揭示了ketamine类药物对双相抑郁具有理想疗效的原因 ， 论证了GluN2B-NMDAR进行药物研发可能是治疗双相抑郁的较佳途径 。
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图1 Syt7缺陷导致双相躁狂的发生机理
清华大学生命学院及生命中心PI姚骏研究员和中国医学科学院许琪研究员、美国Salk Institute的Fred Gage教授为本文共同通讯作者 。生命学院博士后王秋文、博士生卢思瑶和刘要南为本文共同第一作者 。军事医学科学院沈伟博士、中国医学科学院韦晖博士、清华大学生命学院代安邦博士、首都医科大学北京朝阳医院黄轩博士、姚骏课题组博士生陈运、付崇雷、王颖菡、以及博士后陈艳芬等为本项研究工作做出了重要贡献 。本研究获得了膜生物学国家重点实验室、科技部重点研发专项、国家自然科学基金和清华-北大生命科学联合中心的经费支持 。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2016416117
【许琪幸（许琪飞）】报道来源：清华大学-IDG/麦戈文脑科学研究院
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