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图说:骆肖群教授团队 采访对象供图(下同)
药物不良反应为全球性医疗问题,其中药疹是最常见的药物不良反应。据统计,欧洲每年药物不良反应患者占总住院人数6%,其中19.7万死亡,每年因治疗药物不良反应花费高达790亿欧元;美国每年超过200万人出现药物不良反应,其中10.8万人死亡,每年治疗药物不良反应的费用高达1770亿美元,远超心血管疾病和糖尿病。我国国家食品药品监督总局数据显示,2019年全国药物不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》151.4万例。据复旦大学附属华山医院统计数据显示,近10年来药疹的平均住院人数占皮肤科总住院数的10.01%,重症药疹占药疹住院人数的22.18%。
近日,复旦大学附属华山医院皮肤科/变态反应科骆肖群教授与复旦大学生物医学研究院邢清和教授联合药疹课题组的5项研究成果分别获批国家发明专利。据骆肖群教授介绍,这5项研究成果分别为醋甲唑胺、甲硝唑、甲巯咪唑、克拉霉素和中成药丹参酮导致药疹的预防提供了高效便捷的方法,为患者的个体化用药安全提供坚实保障。
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图说:5项研究成果分别获批国家发明专利
药疹发病率高,甚至带来不可挽回的痛
40岁的刘莉莉(化名)为了治疗“青光眼”服用醋甲唑胺,谁料竟出现全身皮肤、黏膜破溃。在华山医院住院后诊断为中毒性表皮坏死松解症(TEN),是药疹中最严重的一种,后经全力抢救后出院。后来,她总感觉畏光,眼睛也有烧灼感。一开始,这种不舒服的感觉没有引起她的重视。慢慢地,症状逐渐加重了,看东西也变得模糊了。到眼科就诊后,医生告诉她,这是由于发生了TEN的后遗症之一——角膜损伤。因药疹导致的角膜损伤不可逆,目前也无有效的方法,如果加重只有进行角膜移植治疗。
其实,药疹影响皮肤,很多人是可以理解的,所以在华山医院皮肤科,骆肖群每年接手的病人来自全国各地。但很多人并不知道,重症药疹可以不知不觉中影响黏膜和内脏,尤其在急性期后大部分患者都将发生慢性后遗症。像刘莉莉这样的重症药疹,后遗症除了角膜损伤外,还可能累及肺、消化道等重要内脏器官。要是能提前知道这些,也许结果就不一样了。
醋甲唑胺临床上用于慢性开角型青光眼、继发性青光眼,以及闭角型青光眼的术前治疗,起效快且价格低廉,已使用超过40年。但是,当沪上某医院眼科医生给患者使用醋甲唑胺后,已有数人发生这种不可逆的后遗症,有些进展相当快,甚至威胁生命。患者会否发生药疹、以及发到什么程度,就如同抽取“盲盒”——谁都不知道打开究竟是什么。为了安全起见,医院只能“一刀切”——全院停止使用醋甲唑胺。
“事实上,从广泛层面来看,重症药疹的发病率相对比较低,大部分患者不过敏,但他们却无法使用到价廉物美的药了。”骆肖群告诉采访人员,这也是她和团队开启研究的初衷,如果有了相关的药疹检测试剂盒,让医生可以很方便地识别哪些患者易发生醋甲唑胺药疹,那么,在用药前就可以做出判断和决定:给具有醋甲唑胺药疹易感性的患者选择其他药物,给非醋甲唑胺药疹易感的患者正常使用醋甲唑胺。
突破药疹发病机制,保障患者用药健康
当然,醋甲唑胺只是会引发药疹的药物之一。骆肖群教授的联合团队,将目光瞄准了一批常见的可能导致药疹的药物,比如治疗厌氧菌感染的甲硝唑、应用广泛的甲状腺药物甲巯咪唑、治疗肺部衣原体和支原体感染的首选药物克拉霉素,还有国家中药保护品种、用途非常广泛的丹参酮胶囊等。“以上五种药物均在临床应用广泛、甚至在某些方面无可替代,然而相关药疹的发生却给临床用药造成巨大限制。”骆肖群教授告诉采访人员。
自2007年起,骆肖群教授与邢清和教授团队就联合药疹课题组协作进行了药疹的遗传学研究。通过10余年的积累和研究,团队共收集药疹患者临床和生物样本2000余例,分别从临床回顾性分析、药疹的HLA易感基因以及药物性肝损的易感基因及发病机制上做了全面的研究和探索。
通过不懈的努力、在国家自然科学基金面上项目及其他科研项目的支持下,团队在卡马西平、别嘌呤醇、醋甲唑胺、柳氮磺胺吡啶、甲硝唑、甲巯咪唑等十余种药物相关的皮肤药物不良反应上获得了令人瞩目的成果。研究成果共发表SCI文章近30篇,申请国家发明专利12项(目前已获批7项,5项审批中),且其中4项专利已成功实现转化,近期有望应用于临床。本次获批的专利分别与预测醋甲唑胺、甲硝唑、甲巯咪唑、克拉霉素和丹参酮相关的药物不良反应有关。举例来说,团队研究发现,携带单倍型206A-420A携带者服用醋甲唑胺后发生SJS/TEN的风险为非携带者的142.0倍。检测该单倍型可有效预测醋甲唑胺所致SJS/TEN的发生,其敏感度为85.71%,特异度为95.95%。这些专利临床转化后将实现醋甲唑胺、甲硝唑、甲巯咪唑、克拉霉素、丹参酮的个体化用药保障,形成的药疹试剂盒可以在用药前评估用药安全性,降低药疹的发病率。
目前,研究团队已与相关资质公司签订专利转化协议,部分项目已完成前期开发试用,即将向国家药品食品监督管理局提出临床应用审批,并同时准备进行试剂盒的多中心临床试验。
【 试剂盒|用药前测一测,降低药疹发病率,院校联合课题组五项药疹检测试剂盒获专利】 骆肖群教授表示,对于价廉物美的“老药”所致的药物不良反应,医生以往只能通过大范围减少使用甚至禁止使用来应对。而由于疾病治疗的特殊需要,相关替代新药的开发历时长久,并不是所有的“老药”都能找到合适的替代药物。这种“矛盾”的现状往往让医生和患者陷入“用还是不用”的窘境。此时,药疹检测试剂盒的开发应用有望实现“让药物安全使用”,犹如“雪中送炭”,给医生和患者提供一种安全实施个体化用药的依据。
新民晚报采访人员 左妍 通讯员 杨凡萍 张臻
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