新药|20年来146个药物试验都失败了，为何这次阿尔茨海默症新药能获批？ fd中国新闻周刊

本文来源：《中国新闻周刊》采访人员/梁振
它的获批会再次引起人们对阿尔茨海默病
早期筛查、早期诊断和早期治疗的重视
阿尔茨海默病新药争议背后
6月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布公告，批准了18年来首个治疗阿尔茨海默病新药上市。消息一经公布，旋即引发全球各方的激烈讨论和争议。
这款新药的化学名叫阿杜卡玛单抗（aducanumab），它通过加速审批这个特殊通道获得批准，由美国生物科技公司渤健研发生产，被FDA称为全球第一个针对阿尔茨海默病潜在发病机理——β淀粉样蛋白沉积发挥作用的新药。
β淀粉样蛋白沉积与阿尔茨海默病关系密切。在过去数十年来，由该蛋白沉积引发阿尔茨海默病成为学界占据主流地位的假说。但在阿杜卡玛单抗获批之前，几乎每年都会有一项在这一思路下进行的新药临床试验宣告失败。因为此前的新药研发无一成功，也让学界和业界愈发怀疑这一假说。
作为FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会成员之一，对阿杜卡玛单抗投出反对票的美国约翰·霍普金斯大学药品安全性与有效性中心主任、内科医生G·卡莱布·亚历山大对《中国新闻周刊》说：“这项决定将会产生许多的涟漪效应。影响是重大的。”
解放军总医院第二医学中心神经内科主任医师、中国老年保健协会阿尔茨海默病分会主任委员解恒革则告诉《中国新闻周刊》，对于阿杜卡玛单抗获批的影响，他的态度是“乐观，然后谨慎”。这一新药的获批在很多方面有积极意义，但还有很多非常重要的问题需要回答。
争议如何产生
争议的种子早在半年多以前就已经埋下。
2020年11月，FDA就阿杜卡玛单抗召开咨询会请外部咨询专家就该药是否有效给出意见。专家们以绝对多数的投票结果告诉FDA，现有临床数据不能证明该药的有效性和安全性。
针对不同疾病组成的外部专家咨询委员会，虽然没有最终决定权，但一直是FDA审评决策科学性和客观性的重要保证之一。与以往投票结果中支持与反对都各有拥趸不同，阿杜卡玛单抗几乎遭遇了全票否决。
G·卡莱布·亚历山大对《中国新闻周刊》说：“评审委员会要回答的问题其实很简单：我们认为，这项临床试验的获益证据有说服力吗？在场的评审专家几乎没有任何异议，现有数据不足以证明它的安全性和有效性，不能支持这个药物获得批准。”
在最后的投票表决中，11名专家里只有1名同意批准阿杜卡玛单抗上市，剩余10名专家中，8名反对，2名表示不确定。然而，FDA令人意外地没有采纳外部审评专家们的意见。“跟FDA以往的做法相比，这绝对是史无前例的偏离。”亚历山大说。
外部专家审评的临床试验数据主要来自于该药的两个三期临床试验，代号分别为301和302。两个试验都在2015年下半年启动，共招募了3285名证实有β淀粉样蛋白沉积、存在轻度认知损伤或者早期症状的阿尔茨海默病症状患者。
虽然两项研究中，受试者的β淀粉样蛋白斑块都明显减少，但两个临床试验的结果并不统一，而且存在诸多矛盾现象。
302研究在统计学意义上达到主要终点，高剂量组比安慰剂组的临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）评分下降了22％。高剂量组还显示，患者在认知改善方面也有获益。但只有0.39分。一般而言，只有当评分达到至少1～2分时才被视为具有临床意义的差异。而在这一临床试验中的低剂量组，则没有获得有统计学意义的结果。
301研究则没有达到主要终点。而且从数据上看，接受高剂量治疗的患者在CDR-SB评分上反而变差，上升2％。其他评估认知能力的评分也出现了类似的矛盾结果。
阿杜卡玛单抗的临床试验数据本来就存在“先天缺陷”。早在2019年3月，因为第三方评估阿杜卡玛单抗临床试验取得成功的可能性很低，渤健就已经宣布终止301和302这两个临床试验。
但几个月后，渤健对已取得的临床试验数据进行回顾性分析发现，302研究中高剂量组里出现了具有统计学意义的结果。在与FDA沟通数月之后，渤健于2020年7月正式提交了阿杜卡玛单抗的补充数据申请上市。
解恒革对《中国新闻周刊》表示：“我们经常说统计学认为有效，但临床上不一定有效。数据量放大以后是很容易获得一个有差异的统计结果。所谓回顾性分析，就是说该做的都已经做完了，数据已经都出来了，就看怎么去分析它了。另外，（CDR-SB评分）只有零点几，说明它的实际差异真的太小了。”
但即便如此，阿杜卡玛依然被批准上市。FDA药品审评与研究中心主任帕特里齐亚·卡瓦佐尼在解释这一决定时表示，虽然两个三期试验一个成功一个失败，但都一致地并且具有说服力地降低了脑内淀粉样蛋白斑块。而淀粉样蛋白斑块的减少将会带来临床恶化的减少。所以“可以合理预期临床上会获益”。