科研|更适合中国人的肝癌靶向药获批上市！华西医院科研团队全程主导临床试验乙肝病毒|肿瘤|肝癌患者|华西

6月9日，四川大学华西医院腹部肿瘤科毕锋教授团队科研成果、国家1类创新药甲苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普生），经国家药品监督管理局优先审评快速通道获批在全国上市，从此肝癌的治疗史翻开了新的一页。
该药品是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，用于不可切除肝细胞癌患者的一线首选治疗。
相较于此前的肝癌单药治疗的一线标准用药——索拉非尼，多纳非尼更适合我国以乙肝感染为主要背景的肝癌患者。
全球每年发生80万例肝癌一半在中国
毕锋介绍说，根据国际公认的公开数据，每年全世界发生接近80万例肝癌，其中一半也就是约40万例发生在中国。

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毕锋教授。
为什么中国肝癌发病率如此高？毕锋解释说，这是因为我国乙肝感染者多。2020年7月，#我国乙肝携带者约7000万#的话题一度登上热搜。
毕锋说，乙肝病毒一旦感染就很难彻底清除，而相当一部分乙肝患者，在数年后发展成为肝硬化，再有相当一部分肝硬化患者，发展成为肝癌，有的甚至“跳过”肝硬化这一“三部曲”环节之一，直接由乙肝发展成为肝癌。“在中国，90%的肝癌患者都有乙肝病毒背景。”
尽管现在新生儿出生后接种疫苗，减少了乙肝病毒传播，但基于此前已感染乙肝病毒的庞大基数人群，我国肝癌患者数量仍居高不下。
同时，还有一个导致肝硬化并逐步发展成为肝癌的重要因素，是大量饮酒。“这个因素是国外肝癌发病的主因，在我国只占到第二位。”毕锋说，至于药物导致肝损伤、腐败食物中黄曲霉毒素等导致的肝癌，占比更少。
肝癌的治疗，是一个很棘手的问题。
肝癌，又有“癌中之王”之称。因为肝癌出现临床症状时，大多已经处于中晚期，预后极差，未接受及时正规治疗的患者，其自然生存期一般仅剩下数月。而接受治疗的患者，放疗、化疗效果有限，手术切除又很难达到根治，复发率极高。
随着医学技术进步，靶向药等成为癌症治疗的又一利器。2007年，从国外进口的肝癌靶向药甲苯磺酸索拉非尼片（即“多吉美”）在国内获批上市，并一跃成为肝癌单药治疗的一线标准。
华西医院科研团队全程主导新药临床试验
2013年以前，几位留学归国的科研人员回国后，在索拉非尼的基础上，研发出一种新的肝癌治疗药物——甲苯磺酸多纳非尼。多纳非尼（Donafenib）是全新的口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，其通过抑制肿瘤细胞的VEGFR及RAF等多种受体酪氨酸激酶的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的双重效应。
以当前的医疗技术，无法找到导致癌细胞激活的驱动基因，因此和其他需要检测基因突变靶点来选择靶向药物不同，肝癌靶向药物的作用原理，是“认准”了肿瘤细胞疯狂增殖通路和为肿瘤供应“营养”的血管。“成年人，除了怀孕和月经期女性，在正常状态下，人体是不需要血管生成的。”毕锋说，肿瘤血管生成的关键所在，是血管内皮细胞生长因子受体，这就是肝癌靶向药的“靶子”，控制好血管生长因子受体，就可以抑制肝癌细胞增殖，肝癌肿瘤的生长就能得到很好的抑制，得不到营养的癌细胞还会出现凋亡和坏死。
“多纳非尼把索拉非尼的一个甲基用氘来代替，使得药物的稳定性明显提高。”毕锋解释说，药物在血液中的曝露量提高，代谢减慢，能提高疗效，其仅用相当于索拉非尼一半的剂量就能达到更好的效果，毒副作用也随之降低。
【 科研|更适合中国人的肝癌靶向药获批上市！华西医院科研团队全程主导临床试验】药物在人体中的效果如何，需要临床试验进行验证。
2013年起，四川大学华西医院腹部肿瘤科团队独家承担了甲苯磺酸多纳非尼片Ⅰ期临床研究。经过严格筛选，纳入临床试验的受试者有30多人。

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四川大学华西医院腹部肿瘤科团队成员。
“Ⅰ期主要针对安全性。”毕锋介绍说，从小剂量，逐渐到大剂量，专业术语叫做“剂量爬坡”，试验出患者对于药物的最大耐受剂量是多少。历时一年多，研究团队摸索出从0.2克到0.3克、每天两次的安全剂量，在这个安全范围内，药物都能发挥效果。但哪个效果更好呢？
绝非剂量越大、效果越好。科研团队联合全国7家肿瘤医院，开启了“Ⅰb期”临床试验，目的就是从0.2克、0.3克的剂量中，选取效果最好、毒性越低的剂量方案。“经过试验，两个剂量的效果是同样的，而0.3克的剂量大，毒性也就更大。”毕锋说。