医学界风湿频道|新一代肾科用药，全程守护您的心肾健康

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【医学界风湿频道|新一代肾科用药，全程守护您的心肾健康】全程保护，多重获益！浙江大学医学院附属第一医院韩飞教授介绍了基层CKD合并CVD诊疗规范项目。该项目由县域医院院长联盟肾脏病学组发起，于2020年7月启动，邀请广大基层肾科医生参与，通过网络教育会的形式召开网络直播会议，学习CKD、CVD的诊疗前沿资讯，以此建立医生间沟通渠道、促进县域间的沟通和学习，旨在改变我国CKD领域知晓率低、治疗率低、治疗水平参差不齐的现状，建立完善的CKD分级诊疗医联体模式和适宜的CKD县级医院防治体系。 CKD强化降压，指南和循证的一致推荐对于CKD而言，高血压的管理是一个老生常谈的话题。 BMJ荟萃分析证实，有效降压可使CKD患者心血管事件风险降低。最新指南建议， CKD患者需强化降压。欧洲2018新版指南推荐CKD患者更严格控压，目标值为130~<140mmHg 。国际高血压学会（ISH）2020高血压指南推荐高血压合并CKD患者的降压目标为<130/80mmHg（老年患者<140/80mmHg）。周芸教授指出， CKD患者血压管理现状不尽如人意，一方面， CKD合并高血压比例高，分期越高，合并高血压比例越高；另一方面，即便大多数患者已使用联合治疗，但血压达标率仅15% ，血压控制在<130mmHg者仅11.9% 。也许，我们需要全新的降压药物！2019亚洲动态血压监测（ABPM）专家共识推荐沙库巴曲缬沙坦是新一代降压药物，适宜亚洲人群。 ISH 2020高血压指南则首次表示，沙库巴曲缬沙坦可替代肾素-血管紧张素（RAS）抑制剂用于高血压人群心衰患者的治疗。为何沙库巴曲缬沙坦能得到最新版指南/专家共识的推荐？首先，它具有双重作用机制：一方面，沙库巴曲缬沙坦能抑制脑啡肽酶、增强利钠肽（NP）系统。 NP可抑制肾素、血管紧张素II、醛固酮的作用，还可抑制血管收缩和交感神经，从而减少水钠潴留；另一方面，它还能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统，从而增强血管舒张，降低血压。此外，丰富的循证也证实了沙库巴曲缬沙坦降压的有效性。

日本一项为期8周的多中心、开放标签的III期试验，纳入年龄≥20岁，伴中重度肾功能不全（15ml/min/1.73m2≤ eGFR（肾小球滤过率）< 60ml/min/1.73m2）的日本高血压患者。沙库巴曲缬沙坦治疗第8周可显著降低高血压合并CKD患者的msSBP和msDBP ，有效控制血压达标（图1）。

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图1. 沙库巴曲缬沙坦的降压疗效

UK HARP-III研究对比血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）对CKD患者的疗效。纳入414例患者（eGFR为20-60 ml/min/1.73m2），随机接受沙库巴曲缬沙坦（97/103mg bid）或厄贝沙坦（300 mg qd）治疗。结果显示，沙库巴曲缬沙坦较厄贝沙坦单药更能降低患者血压；同时降低尿白蛋白/肌酐比（uACR），保护肾脏（图2）。

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图2. UK HARP-III研究中沙库巴曲缬沙坦 vs. 厄贝沙坦不止于降压，兼顾CKD患者心肾保护CKD患者不仅合并高血压比例高，合并心衰的比例也高达27.7% 。 CKD合并心衰的预后也更严重，其院内死亡率明显高于单纯CKD和其他合并症， 2年生存率也显著低于单一疾病。 CKD合并心衰患者的常见治疗方式包括：利尿剂， RAS抑制剂，透析治疗等，但是都有增加高血钾、肾功能恶化和死亡的风险。面临如此严峻的疾病负担，我们应该从何下手呢？张翥教授认为应该回归疾病机制探寻答案。他指出，研究发现， B型利钠肽9BNP和N-末端BNP前体（NT-proBNP）已成为目前最重要的心脏功能生物标志物，对多种靶器官包括心脏、肾脏和血管均有保护作用，如抗心肌肥大、舒张心肌、利尿利钠、抗纤维化、醛固酮等。《中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐NT-proBNP＞1200 ng作为CKD患者急性心衰诊断界值。沙库巴曲缬沙坦抑制脑啡肽酶、增强NP系统，同时抑制RAAS系统，兼顾心肾保护。随机对照试验和真实世界研究一致证实，沙库巴曲缬沙坦具有保护心肾的作用：分页标题

PARADIGM-HF研究是开启心衰治疗新时代的里程碑研究，其CKD亚组分析显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著延缓eGFR下降率达23.5% ，且降低心衰合并CKD患者的心肾事件和死亡风险（图3）；

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图3：PARADIGM-HF研究CKD亚组结果显示，沙库巴曲缬沙坦降低CKD合并心衰患者的心肾事件和死亡风险

中国台湾真实世界研究则显示，与标准治疗相比，沙库巴曲缬沙坦可显著降低心血管死亡/因心衰住院风险达34% 。

鉴于夯实的循证证据， 2019改善全球肾脏疾病预后组织（KDIGO）会议共识推荐沙库巴曲缬沙坦成为治疗射血分数降低的心衰（HFrEF）合并CKD的基石药物。 3病例分享一张彩香教授分享了一则腹膜透析合并高血压的诊疗病例。基本信息：女， 45岁。主诉：水肿4年，气短20天，加重伴恶心呕吐5天，于2020年7月28日入院。：尿素氮：19.5mmol/L、肌酐：547μmol/L、血红蛋白：95g/L、尿蛋白3+ ，定量2.59 g/d、血压：148/101mmHg、EF值28%、LAD 67mm、BNP: 4834pg/ml、eGFR：6.35ml/min/1.73m2诊断结果：2型糖尿病糖尿病肾病V期、CKD5期肾性贫血、肺部感染、高血压3级（很高危组）、心脏扩大心功能IV级。治疗方案：阿罗洛尔片 5mg bid, 呋塞米片 100mg bid ，苯磺酸氨氯地平片 5mg bid,沙库巴曲缬沙坦钠片 100mg bid ，碳酸钙片 300mg tid餐中嚼服，罗沙司它胶囊 70mg tiw ，腹膜透析液（1.5%乳酸盐）2000ml tid 。治疗3个月后门诊复查，精神食欲好，乏力缓解，体力改善，每天散步，轻度水肿，血压：147/85mmHg；尿量：600--800ml/d；腹透超滤量500-600ml/d；Kt/V1.77；Ccr 55.6ml/w；Hb 107g/L；iPTH 291pg/ml 。 4病例分享二王鑫教授分享了一则透析合并心衰的诊疗病例。基本信息：女， 17岁。主诉：抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）（2012年12月诊断，半年后透析）：肌酐：617.5μmol/L、血红蛋白：95g/L、尿蛋白3+ ，定量4.15 g/d、血压：175/98mmHg、EF值32%、LAD 67mm、eGFR：17ml/min/1.73m2、pro-BNP 35000pg/ml诊断结果：CKD5期（血液透析状态）（ANCA相关性血管炎肾损害、肾性贫血、肾性高血压、矿物质代谢异常、继发性甲状旁腺功能亢进症）；心功能不全（NYHA 3级）；高流量内瘘。治疗方案：超滤及干体重调整、内瘘限流、纠正贫血；钙磷及PTH控制；硝苯地平控释片 30mg bid ，美托洛尔缓释片47.5mg qd ，特拉唑嗪片 2mg bid ，沙库巴曲缬沙坦（2019年1月加用）50mg bid ，后增至100mg bid维持使用至今。治疗两年后复查，患者血压达标134/82mmHg、心衰症状缓解，proBNP下降至3059 pg/ml ，血钾可接受。心脏超声显示射血分数恢复EF值63% ， LAD 46mm ，瓣膜未见反流，心脏功能基本恢复。

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讨论环节陈晓丽教授指出RAS抑制剂是扩张肾脏出球小动脉大于入球小动脉，可能导致肾脏相对灌注不足，因此CKD4期患者使用RAS抑制剂可能会增加血肌酐升高的风险。然而， NP扩张入球，收缩出球，可维持GFR稳态。 PARADIGM-HF研究证实沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比肌酐升高的发生率更低。对于血钾，沙库巴曲缬沙坦升高NP具有利尿作用，会降低血钾，可抵消ARB升高血钾的作用。任小军教授分享了其在透析患者中使用沙库巴曲缬沙坦的经验。他发现，沙库巴曲缬沙坦在难治性高血压方面具有独特效果。有1例透析将近十年，高血压肾损害的患者，此病例为难治性高血压，平时在家收缩压170-180mmHg ，一旦透析血压可达200mmHg ，即使服用硝苯地平、硝酸甘油等多种降压药物，血压仍难以控制。后来该患者准备进行肾移植，检查发现血管钙化非常严重而不能进行肾移植。医生为该患者增加沙库巴曲缬沙坦治疗，患者血压可控制在160-170mmHg 。机制方面，沙库巴曲缬沙坦具有很好的扩血管和利尿的作用，缬沙坦抑制RAAS系统；同时可改善心肌重塑，改善心功能也有利于降压，从而发挥多重降压效果。周芸教授指出，沙库巴曲缬沙坦增强钠尿肽（NPs）系统的同时抑制RAAS ， NPs增强可增加肾血流量，改善心室重构。 CKD患者最主要的死因是CVD ，因此综合心肾保护来看，沙库巴曲缬沙坦从作用机制上就可体现出来。从临床应用来看，不论是心衰患者还是CKD患者，均有多项研究证实其靶器官保护。沙库巴曲缬沙坦最开始是用于心衰，在肾科的使用逐渐开始，给了肾科医生更多的用药选择。刘新艳教授指出目前沙库巴曲缬沙坦正在筹备增加高血压的适应症。 CKD早期已明确需要降低CVD的高危因素，高血压是CVD很明确的危险因素，因此在CKD早期即可使用沙库巴曲缬沙坦，同时在使用过程中需谨慎监测eGFR和血钾。另外对于射血分数保留的心衰，沙库巴曲缬沙坦也是可以使用的。剂量方面，建议从小剂量（50mg bid）起始，三天或一周后再做调整。分页标题