小番健康|乙肝在研新药RNA干扰，在研及终止名单，静脉或皮下注射型为主

【小番健康|乙肝在研新药RNA干扰，在研及终止名单，静脉或皮下注射型为主】
RNA干扰，是慢性乙肝新药开发另一种潜在治疗方法，因为在甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒以及戊肝病毒这五种病毒中，它们的mRNA转录都可以被单一化合物靶向，对所有病毒抗原的合成产生连锁效应。

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乙肝在研新药RNA干扰，在研及终止名单，静脉或皮下注射型为主
它属于小干扰RNA分子（siRNAs），也是一类双链RNA分子，长度为20-25个碱基对，其功能是调节基因表达，与Ago2/RISC复合物的相互作用降解一条链，而另一条通过与互补mRNA靶点结合发挥其功能，从而通过RNA诱导沉默复合物（RISC）介导的过程降解其功能。这种RNA干扰作用机制，可以使乙肝表面抗原的免疫应答水平得到提高，从而使表面抗原的免疫功能性水平得到提高，并最终导致乙肝表面抗体水平的逆转。
在全球基于RNA干扰这项靶点而研发的新药当中， siRNA在作用部位的传递需要使用合适的载体，使其更易于静脉注射。 2020年10月1日发表在《Journal of Clinical Medicine》杂志上，来自希腊雅典和卡波迪斯特里安大学医学院医学部及塞浦路斯尼科西亚大学恩戈米分校医学院基础与临床科学系研究人员认为，目前这种靶点临床研究中，使用了不同方法将HBV特异性siRNA传递给感染的肝细胞。

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GalNAc-siRNA ，是由偶联靶向配体GalNAc传递的，该配体可实现皮下注射。配体和肝细胞高表达的asialo糖蛋白受体相互作用。希腊研究人员在这份报告中介绍到，关于这种新的siRNA方法的第一个数据，是在2018年EASL ILC（2018年欧洲肝病年会）期间报告的。我们注意到，例如基于RNA干扰的乙肝在研新药AB-729 ，它在Ia/I期临床试验中，显示出有希望的结果，因为其针对的是HBV的所有四种orf 。
AB-729对乙肝病毒基因型A-H和曾经选择抗病毒治疗药物（核苷酸类似物）发生病毒变异时仍然有效，在最高剂量下没有细胞毒性。该药临床前研究的数据支持每月给药，这会导致血清乙肝表面抗原、e抗原和HBV-DNA水平显著下降。研究人员指出，这种研究药物接下来将转向临床安全性研究。还有一种RNA干扰乙肝在研新药ARB-1467（NCT02631096），它是一种脂质纳米粒（LNP）化合物，含有三个siRNA ，靶向转录后HBV基因抑制的三个不同位点，也包括乙肝表面抗原。

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ARB-1467的单剂量和多剂量给药后，研究人员观察到乙肝表面抗原降低，并指出这种化合物的更多结果正在等待中。来自另一种化合物JNJ-3989（以往称为ARO-HBV）的数据最近被提出。 JNJ-3989能够沉默来自cccDNA和宿主整合病毒DNA的HBV-RNA 。在JNJ-3989的第2期临床研究中观察，在40名慢性乙肝患者中，该药被证明可以减少所有可测量的病毒产物，包括e抗原阳性者（大三阳）或e抗原阴性者（小三阳）的乙肝表面抗原水平。
更具体地说， JNJ-3989迅速将乙肝表面抗原水平降低到，可能与提高乙肝表面抗原血清清除率相关的水平（<100 IU/mL）， 43%的受试者<10 IU/mL 。最近在2020年的EASL会议上（2020年欧洲肝脏学术研究年会），结果证实了先前的研究结果，即乙肝表面抗原水平随着剂量从100毫克到400毫克，每四周使用一次，以及三次与核苷酸类似物（NA）联合使用而出现下降；98%的受试者实现了乙肝表面抗原降低≥1.0 log10 。
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小番健康结语：目前全球基于反义寡核苷酸、RNA失稳定剂及锁定核酸正在研究中。在一项IIa期、多中心、随机研究中，在曾经使用核苷酸类似物（NA）并获得病毒抑制的66名乙肝e抗原阳性和阴性患者中， GSK3389404（反义寡核苷酸）能够使他们的乙肝表面抗原水平，在每周120毫克的最大剂量下迅速下降。
部分RNA干扰靶点新药发布最新进展，包括ARC-520、ARC-521、AB-506和ARB-1740化合物都因潜在安全问题而终止临床研究。 RNA干扰，是目前针对慢性乙肝新药开发方向之一，能够靶向乙肝病毒基因组并沉默包括乙肝表面抗原。乙肝表面抗原丢失，也是目前功能性治愈主要目标之一（2020年10月1日 Journal of Clinical Medicine 本文属于专刊《乙肝病毒感染的自然史与临床后果》文末附：截至2020年10月1日部分全球慢性乙肝新药研发进度表，不包括临床前数据。仅包括过去两年内完成的临床试验。数据来自美国临床试验数据库）。

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