健康界临床前线|GW-ICC 2020｜李春坚教授：拨开云雾见天日，PCI术后双联抗栓VS三联抗栓

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心房颤动（AF ，简称房颤）是最常见的心律失常，而冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是临床常见的严重心血管疾病，急性冠脉综合征（ACS）是冠心病中不稳定情况的总称。作为两种常见的心血管疾病，房颤和冠心病有着某些共同的危险因素如糖尿病、高血压，冠心病合并症如心力衰竭亦是房颤的危险因素，临床上约20%~30%的房颤患者合并冠心病。
治疗房颤常需要口服抗凝剂（OAC）减少血栓栓塞并发症，而冠心病患者需长期服用抗血小板药物以减少冠脉事件，特别是冠脉介入治疗（PCI）支架置入术后，支架内血栓风险更加突出抗栓治疗的必要性。两种疾病合并存在时，抗栓治疗要求更高且出血风险增加。

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图1: 各类患者PCI术后的用药需求
10月21日，在长城心脏病学会议（GW-ICC）上，来自江苏省人民医院的李春坚教授就ACS合并AF的患者PCI术后如何选择双联抗栓或三联抗栓，以及如何权衡栓塞与出血的风险、选择更合适的治疗方案，这一系列问题进行了深入浅出的讲解。
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ACS合并AF患者PCI术后是否需要使用阿司匹林？
李春坚教授首先就“双联抗栓治疗在房颤患者PCI术后的作用”提出了一个问题， “对ACS合并AF的患者PCI术后是否真的需要使用阿司匹林？”李春坚教授总结了近年来发布的各项大型临床研究，来解答这一疑问。
PIONEER AF-PCI研究
PIONEER AF-PCI是一项多中心、随机、开放标签的研究，主要终点为临床上显著的出血。

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PIONEER AF-PCI研究结果提示，与传统的三联抗栓治疗方案相比，低剂量利伐沙班（15mg每日1次）＋P2Y12受体抑制剂和极低剂量（2.5mg每日2次）利伐沙班+阿司匹林+P2Y12受体抑制剂的联合抗栓治疗方案出血事件发生率更低（分别为26.7%、16.8%和18.0%）；而三组间主要有效性终点，即心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生率无统计学差异(分别为6.0%、6.5%和5.6%) ，支架内血栓发生率也无明显区别（分别为0.7%、0.8%和0.9%）。该研究提示，基于利伐沙班的双联或三联抗栓治疗方案出血发生率明显低于传统的三联抗栓方案。
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RE-DUAL PCITM研究
RE-DUAL PCITM是一项全球、事件-驱动、临床3b期、前瞻性、随机、开放标签、盲法评估（PROBE）的活性对照研究。

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RE-DUAL PCITM旨在评估达比加群在行PCI治疗的房颤患者中的安全性和疗效。研究共纳入了2725例行PCI伴支架置入的成年非瓣膜性房颤患者；随机分配到110 mg或150 mg达比加群（每日2次）+氯吡格雷/替格瑞洛双联治疗组，或华法林+氯吡格雷/替格瑞洛+阿司匹林（≤100 mg ，每日1次）三联治疗组。
主要终点为国际血栓和出血学会（ISTH）大出血事件或临床相关非大出血事件，次要终点是全因死亡或血栓事件（心肌梗死或卒中/系统性栓塞）、计划外血运重建、死亡或血栓事件、死亡、心肌梗死、卒中和计划外血运重建事件的复合终点。
无论患者的病情是否为ACS ，接受达比加群治疗的患者其出血发生率显著低于华法林三联治疗组，但关键次要终点（死亡和栓塞事件）发生率相似。研究分析显示，对于行PCI治疗的房颤患者，达比加群双联治疗要优于华法林三联治疗，这种获益在各亚组之间是一致的。
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AUGUSTUS ACS/PCI研究
AUGUSTUS是一项大型、前瞻性、多中心的随机化研究，入组条件为成年房颤患者，药物或PCI治疗的急性冠脉综合征（ACS）或择期PCI术后14天内，且计划使用至少6个月的P2Y12受体抑制剂。分页标题

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该研究采用2×2析因设计，患者被随机分入阿哌沙班（5 mg或2.5 mg ，每天两次）或华法林组（开放标签），再分别给予阿司匹林或安慰剂治疗（双盲），旨在对比阿哌沙班与华法林以及P2Y12受体抑制剂与DAPT治疗的安全性。研究的随访周期为6个月，主要终点是ISTH大出血或临床相关的非大出血事件，关键次要终点是全因死亡及全因住院治疗构成的复合终点，其他次要终点为死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓、紧急血运重建和住院治疗构成的复合终点。
AUGUSTUS ACS/PCI研究结果显示，对于正在应用P2Y12受体抑制剂的合并ACS或接受PCI 的房颤患者，阿哌沙班比华法林更安全、有效。在阿哌沙班/华法林+P2Y12受体抑制剂双联抗栓方案的基础上， 30天内使用阿司匹林，可在增加严重出血事件和减少严重缺血事件之间取得平衡。阿司匹林使用时间超过30天，可能增加出血风险，同时不减少缺血事件。
李春坚教授介绍，合并ACS或接受PCI 的房颤患者在抗栓治疗过程中，权衡出血及缺血风险，选择三联抗栓还是双联抗栓，以及三联抗栓的持续时长等问题，一直是临床探讨的热点。 AUGUSTUS事后分析结果为我们提供了新的证据，在合并ACS或接受PCI的房颤患者中，临床医生应以患者为中心，充分评估其出血与缺血风险，做出抗栓治疗的优化决策方案。
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非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOAC）在临床中的应用越来越为广泛，正在逐渐取代维生素K拮抗剂（VKA）成为血栓栓塞风险较高（即CHA2DS2-VASc评分≥2）的非瓣膜性房颤患者预防卒中的首选治疗药物。
依度沙班作为NOAC被证实在预防中风或其他血管栓塞方面与VKA一样有效，并且能够明显降低出血和死亡的发生率。目前还有没有眼评估依度沙班联合P2Y12抑制剂在PCI人群中的效果如何。
ENTRUST-AF PCI是一项多中心的非劣效性随机对照研究，纳入了来自18个国家的186家临床中心的1506名接受PCI治疗并且由于合并房颤需要接受口服抗凝治疗的受试者。 ENTRUST-AF PCI研究评估了依度沙班与P2Y12抑制剂联用在接受PCI治疗的房颤患者中的有效性和安全性。

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图5: ENTRUST-AF PCI研究设计
ENTRUST-AF PCI试验显示，对于PCI术后的ACS合并AF的患者，艾多沙班为基础的双联治疗（阿司匹林除外）在预防大出血或临床相关的非主要出血方面是VKA为基础的三联治疗（包括阿司匹林治疗1到12个月）安全替代方案。
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小结：三联抗栓时间正在逐渐缩短
李春坚教授介绍：“根据最新的指南，无论是北美专家共识或是欧洲指南，三联抗栓的时间正在逐渐缩短。同时，以VKA为基础的三联抗栓治疗正在被以NOAC为基础的三联抗栓治疗方案替代。 ”

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图6: 各国指南对比
最后，李春坚教授表示， “目前，对于ACS合并AF患者，所有NOAC（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）都在PCI术后进行了临床试验。在RE-DUAL PCI研究中，与华法林三联疗法相比，达比加群双联疗法的出血结果更好，并且复合次要疗效终点相似（两种剂量联合）；AUGUSTUS研究也为双联疗法提供了证据支持，但该研究不是为了比较阿哌沙班双联疗法和华法林三联疗法而设计；RCT数据和北美专家共识支持在PCI术后使用双联疗法。 ”
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