医学界风湿频道|CKD患者如何降压、抗心衰？长期使用这个方案，双重机制、多重获益！

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沙库巴曲缬沙坦为肾内、心内医生提供了新选择。 2020年9月20日， “肾在县”基层慢性肾病合并心血管疾病诊疗规范项目走进了陕西。在此次会议上，西安交通大学第一附属医院蒋红利教授和空军军医大学西京医院孙世仁教授担任大会主席，由上海长征医院郁胜强主任、湖南湘雅医院肖湘成教授、西安市第九医院刘琼教授作主持，上海交通大学附属新华医院蒋更如教授，西安交通大学第二附属医院付荣国教授、空军军医大学唐都医院刘宏宝教授、西安交通大学第一附属医院何荃医生、宁夏医科大学总医院冯志红医生、西安市第九医院赵静医生带来精彩演讲，陕西省人民医院李振江教授、榆林市第二医院赵玉文教授、陕西省核工业二一五医院刘国教授、汉中市中心医院王敬教授参与点评讨论。各位专家共同为“肾在县”项目陕西专场献上了高水准的学术盛宴。
1当联合药物也无法奏效，方案优化迫在眉睫！高血压是慢性肾脏病（CKD）患者常见并发症，也是与CKD进展形成恶性循环的重要因素。刘宏宝教授介绍，纳入高血压研究（AASK）、血脂研究（ACCORD）、肾脏病膳食改良实验（MDRD）和SPRINT4项经典研究的分析显示， CKD患者强化降压治疗可使其全因死亡风险降低21% 。欧洲心脏病学会与欧洲高血压学会（ESH/ESC）联合颁布的2018高血压指南以及国际高血压学会（ISH）发布的2020高血压指南均指出， CKD患者应强化降压达标。但如何强化降压、提高治疗方案疗效呢？在已有联合方案不能进一步提升CKD患者血压达标率的情况下，如何优化既往以肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂为基础的治疗方案？刘宏宝教授指出，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的出现让这一难题迎刃而解。 ARNI具有独特双重作用机制——在抑制RAAS的同时，还调节利钠肽系统。研究发现，利钠肽（NP）系统不仅能抑制RAAS ，还能抑制血管收缩和交感神经、减少水钠潴留、降低血管加压素、增强血管舒张、减少肥大和纤维化等，有助于CKD患者血压管理。沙库巴曲缬沙坦是ARNI的代表药物，其降压疗效得到了众多循证证据的验证：

英国心肾保护III (UK HARP-III) 研究结果显示，相较于厄贝沙坦单药，沙库巴曲缬沙坦可使肾小球滤过率（eGFR）20-60的患者收缩压降低5.4mmHg ，同时，其尿白蛋白/肌酐比（uACR）也下降（图1）；

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图1：UK HARP-III研究：ARNI可有效降低患者血压和uACR ，保护肾脏

一项针对亚洲轻至中度高血压患者的多中心、随机、双盲研究显示，治疗8周后，与奥美沙坦（20 mg）相比，沙库巴曲缬沙坦200mg或400mg均可显著降低平均坐位血压（mSBP），分别降低收缩压（SBP）2.33mmHg 和 3.52mmHg（图2）；

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图2：从基线至第8周，各治疗组msSBP的平均变化

另一项在日本高血压和肾功能不全患者中所展开的为期8周、多中心、开放标签的III期研究显示，沙库巴曲缬沙坦治疗1周可快速降低患者SBP（平均降幅14.9mmHg），治疗8周，患者SBP可进一步降低（平均降幅20.7 mmHg）（图3）。

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图3：经沙库巴曲缬沙坦治疗后，患者平均坐位血压自基线的平均变化2保心护肾，沙库巴曲缬沙坦“一箭双雕”！CKD患者合并心衰的比例高达27.7% ，其心衰住院死亡率和死亡风险因此而升高。付荣国教授认为， CKD合并心衰患者的常见治疗方式，如使用利尿剂、RAAS抑制剂等，存在增高血钾、肾功能恶化、死亡率增加的风险，治疗方案亟待优化。 NP系统作为治疗潜在靶点，为CKD患者治疗心衰提供了新的思路：分页标题

与利尿剂相比， NP抑制肾素释放，更有利于维持eGFR水平；

与单用RAAS抑制剂不同， NP联合血管紧张素受体拮抗剂（ARB）或可维持eGFR稳态；

因此，以NP系统为靶点的沙库巴曲缬沙坦在CKD患者抗心衰的治疗之旅中可发挥重要作用。付荣国教授还提出，沙库巴曲缬沙坦具有药代动力学方面的优势，即蛋白结合率高、双通道排泄、较少经过CYP450酶代谢等。而今，其心肾保护作用在随机对照试验（RCT）和真实世界研究（RWS）中都得到了验证：

RCT：PARADIGM-HF是开启心衰治疗新时代的里程碑研究，共纳入47个国家985个中心的8442例心衰（射血分数下降的心衰）患者[NYHA II–IV级， LVEF（左心室射血分数）≤40%] ，其中353例为中国患者。该研究CKD亚组结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可使eGFR下降率延缓23.5% ，并降低患者心肾事件和死亡风险（图4）；

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图4：沙库巴曲缬沙坦降低CKD合并心衰患者的心肾事件和死亡风险

RWS：台湾真实世界研究纳入了466例使用沙库巴曲缬沙坦治疗的心衰患者和466例使用标准心衰治疗、但没有使用沙库巴曲缬沙坦的心衰患者。结果显示，与标准治疗相比，沙库巴曲缬沙坦可使心血管死亡/因心衰住院风险降低34%（图5），患者耐受性良好。与剂量减少组或使用平稳剂量组相比，沙库巴曲缬沙坦剂量增加组临床疗效最佳（图6）

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图5：沙库巴曲缬沙坦显著降低心血管死亡/因心衰住院风险

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图6：与剂量减少组或使用平稳剂量组相比，剂量增加组的临床疗效最佳付荣国教授总结，沙库巴曲缬沙坦作为全球首个ARNI ，其对CKD合并心衰患者的心肾保护作用得到系列循证证据支持。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2019年会议共识首次将沙库巴曲缬沙坦列为治疗心衰合并CKD的基石药物（图7），这为CKD合并心衰患者带来了新希望。

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图7：与剂量减少组或使用平稳剂量组相比，剂量增加组的临床疗效最佳3病例分享何荃医生在会议上分享了一则透析合并心衰及高血压患者的病例。
基本信息：患者男， 57岁。
主诉：活动后胸闷、气短1周，加重伴夜间不能平卧1天。
简要病史：患者患高血压21年，收缩压最高180mmHg ，高血糖20年，规律血液透析7年5月，有慢性腹泻病史10余年，外伤后肋骨骨折史。 1月前出现咳嗽、干咳为主，夜间加重，继而出现咳痰，胸闷、心悸、纳差、乏力、腹胀，透析后不能缓解。
检查结果：BP 170/110 mmHg ， Hb 95 g/L ， ALB 34.7 g/L ， Na 133 mmol/L ， K 3.78 mmol/L ， Ca 1.93 mmol/L ， P 1.05 mmol/L ， PTH 419.2 pg/ml ，铁蛋白 32.80 ng/ml ， BNP＞35000 pg/ml 。心超显示左室舒末/收末前后径 57/43mm ， EF：47% ，左房56×71mm ，右房57×62mm ，右室49×84mm ，全心增大伴二尖瓣少量、三尖瓣中量反流，左室整体收缩功能减低，肺动脉高压（中度）。
诊断结果：慢性肾炎（局灶增生硬化性肾炎）、慢性肾功能不全（尿毒症期）、血液透析状态、2型糖尿病、糖尿病肾病、高血压病3级（极高危）、慢性心力衰竭（HFmrEF）、心功能Ⅳ级（NYHA分级）、心律失常、房性早搏。
治疗方案：

初次治疗（急诊处理+透析方案）：心电监护，吸氧，硝普纳降压、减轻前后负荷，抑酸，营养心肌、改善微循环， CRRT 。透析器：Fx80 ；透析频率：HD 5次/2周， HDF 2次/月， HP 1次/月；透析间期血压：109-156/78-80mmHg；抗凝：低分子肝素；脱水量：3-4kg；干体重：80.1kg 。分页标题
调整方案：

透析管理：1）充分透析：增加HD频率为3次/周，增加HDF次数， KT/V＞1.2；2）容量管理：下调干体重，控制透析间期体重增加；3）血管通路管理：超声测定内瘘血流量；
危险因素管理：1）控制血压、2）血糖达标、3）纠正肾性贫血、4）纠正钙磷代谢紊乱;
药物治疗：芪苈强心胶囊1.2g tid、稳心颗粒 5g tid、地高辛 0.13mg qd 。

再次调整方案：停用地高辛，加用沙库巴曲缬沙坦25mg bid（后增至50mg bid）。

何荃医生介绍，该患者射血分数47% ，但出现反复心衰发作，根据2018中国心衰诊断与治疗指南的心衰新分类及诊断标准，将其划分为射血分数中间范围型心衰(HFmrEF) 。经过初步和调整治疗后，该患者干体重达标、血压达标，但透析后血压偏低，临床症状缓解不明显，考虑停用地高辛，加用沙库巴曲缬沙坦。经过3个月治疗后患者症状明显改善， BNP由＞35000 pg/ml降至21924 pg/ml ，血压降至115/65mmHg ，心功能由IV级提升至I~II级， EF由47%升至52% ，生活质量明显改善。

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图7：疗效评估何荃医生总结，应提升对终末期肾病患者早期心衰的重视，摒弃只重视容量负荷、忽视药物管理的治疗误区。沙库巴曲缬沙坦在本例合并HFmrEF心衰的血透患者疗效显著，进一步的临床数据、循证证据仍需要在临床实践中继续积累。冯志红医生分享了一则CKD5期合并心衰及高血压患者的病例。
基本信息：患者男， 39岁。
主诉：发现血压升高伴蛋白尿5年，胸闷气短1月。简要病史：患者5年前发现血压升高（160/110 mmHg），治疗血压控制在150-165/100-110 mmHg ，监测尿蛋白1+ ，肾功正常，无水肿、无尿量、尿色异常。 5月前，患者渐出现恶心、呕吐，并逐渐出现尿量减少，诊断为“1.慢性肾衰竭CKD5期、肾性贫血、肾性骨病， 2.高血压病(3级很高危)” ，给予血液透析、降压、纠正贫血等治疗，后突然出现左侧肢体无力，急查颅脑CT示“右侧基底节区脑出血” 。行颅内血肿穿刺引流术，同时辅以神经营养、康复锻炼等对症治疗后病情稳定。院外规律血液透析治疗每周3次，每次4小时，透析间期尿量100-200ml/日。 1月前，患者进食过量水果后出现胸闷、气短，夜间不能平卧，伴咳嗽，无咳痰、发热，再次入院。检查结果：BP 150/126 mmHg ， NT-proBNP＞35000.00 pg/ml ，肌钙蛋白I0.071 ng/ml ，心超显示LVEF 41.56% ，左室舒末内径58 mm ，室间隔舒末厚度13 mm 。血钾6.03 mmol/l ，红细胞计数3.86×1012/L ，血红蛋白114.0 g/L ，红细胞压积34.30% 。胸部CT显示 1、考虑双肺水肿并双肺感染。 2、心包积液，冠状动脉壁钙化。 3、双侧胸腔积液，双肺膨胀不全。诊断结果：1.慢性肾衰竭 CKD5期肾性贫血肾性骨病血液透析；2.急性左心衰心功能II-III级（NYHA分级）；3.高血压病（3级很高危）；4.心脏扩大；5.肺部感染；6.脑出血后遗症期（右侧基底节区）。治疗方案：

肾透析：予以增加透析频数强化透析及脱水治疗；
肺部感染：头孢他啶静滴抗感染；
降压：暂停ARB ，继续CCB（钙拮抗剂）+ α 、β受体阻滞剂+利尿剂；
新加：起始沙库巴曲缬沙坦钠50mg bid口服，后增至100mg bid 。

冯志红医生总结，该患者面临高血压、心衰两大难题，但经过沙库巴曲缬沙坦等药物治疗后， EF升至64.95% ，左室舒末内径降至53mm ，肌钙蛋白I降至0.012 ng/ml ，血钾稳定至3.52 mmol/l ， NT-proBNP明显降低至830 pg/ml ，血压也降至120/80 mmHg 。患者对疗效较为满意。分页标题

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图8：经治疗后患者血压及心衰指标明显改善基本信息：患者女， 73岁。
主诉：乏力、纳差2月。
简要病史：患者2月前起无诱因出现乏力、纳差，伴头昏、恶心，无呕吐，无头痛，意识障碍等，测血压180/100 mmHg ，查肾功：尿素22.80 mmol/L ，肌酐499 umol/L ，尿酸461 umol/L ，发病以来体重减轻约5kg 。高血压病史20年，最高180/110 mmHg ，控制可。腔隙性脑梗死病史2年，甲状腺结节病史3年。
检查结果：血压190/100 mmHg ，血常规：白细胞 2.77×109/L、中性粒细胞69.70% ，红细胞 2.66×1012/L、血红蛋白 83 g/L、血小板 110×109/L 。尿常规：尿蛋白1+ ，尿pH 7.0 ，尿比重1.015 。血沉：34 mm/h 。总胆固醇 5.90 mmol/L 。电解质：Ca 2.49 mmol/L ， P 1.91 mmol/L ， HCO3- 18.8 mmol/L 。 β2微球蛋白 13.9 mg/L 。尿蛋白定量 1021.5 mg/24h 。尿肾功：UALB 36.4 mg/L ， Uα1-MG 50.1 mg/L ， Uβ2-MG >6.05 mg/L ， Uκ-LC 268.00 mg/L ， Uλ-LC<3.97 mg/L 。免疫球蛋白测定：LC-λ 0.26 g/L ， κ/λ 4.22 g/L ，游离LC-κ 3150 mg/L ，游离κ/λ 113.31 mg/L ，血清蛋白电泳测定：ALB 67.1% 。双肾彩超：右肾大小约11.3cm×5.6cm×5.6cm ，左肾大小约11.7cm×5.8cm×5.2cm ，双肾实质回声增强，双肾盂光带分离最宽处分别约：右肾1.5cm ，左肾1.6cm 。血肌酐1116 umol/L 。病理诊断结果符合管型肾病，骨髓形态学检查报告浆细胞比例增高，占9% 。诊断结果：轻链病、管型肾病、急性肾损伤。
治疗方案：血液透析，行BD方案（第1、4、8、11天静脉注射硼替佐米，第1-4天静脉点滴地塞米松40mg/d）抑制轻链合成，行双膜血浆置换清除血清游离轻链。
4讨论环节刘国教授提出，虽然RAAS抑制剂并非CKD4期患者绝对禁忌使用的药物，但沙库巴曲缬沙坦作为两种药物的结晶，其肾脏保护和降压作用相比单用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物更好， CKD患者可在密切监测血钾和肌酐变化的前提下尝试使用。郭文玉教授认为，沙库巴曲缬沙坦能够在抑制脑啡肽酶、增强利钠肽系统的同时，抑制RAAS系统，在临床实践中，心功能4级患者在使用沙库巴曲缬沙坦后，心功能改善明显，对于仅存在心衰症状的患者而言，早期使用沙库巴曲缬沙坦是治疗优选。王敬教授指出，肾内科医生常用减少血容量的手段易引起心功能下降，而沙库巴曲缬沙坦作为心衰合并CKD的基石药物，越早用效果越好，临床中可从小剂量起始， 2-4周调整剂量至200mg bid ，使患者得到最大获益。孙世仁教授总结，心衰和高血压是CKD常见合并症，以目前数据来看，仅依靠传统治疗方案无法满足临床需求。沙库巴曲缬沙坦为肾内、心内医生提供了新选择，能够帮助患者血压达标、保护心肾、延缓疾病进展，长期使用最终改善患者结局，希望通过不断地在临床中积累经验，积极拓展该药物应用范围，为更多患者带来希望。 【医学界风湿频道|CKD患者如何降压、抗心衰？长期使用这个方案，双重机制、多重获益！】