健康界临床前线|二甲双胍“大卫士”，让癌症无处遁形

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二甲双胍对于糖尿病患者来说并不陌生。它是一种亲脂性的双胍，可以抑制肝脏糖异生，改善外周葡萄糖利用率，因此是治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病的一线药物。因为具有良好的安全性，有效性和耐受性，二甲双胍被许多国家和国际标准认可，在全球范围内有数亿名患者在使用。
除了能降血糖，二甲双胍还能够改善血脂代谢、减少心血管并发症发生几率、减少炎症，甚至还有抗衰老和抗肿瘤的作用，因此也有“神药”之称。
作为“神药” ，二甲双胍是怎么发挥抗肿瘤作用的呢？
癌症的发生需要很多步骤，高血糖症可能会调节其中的一些进程。作为降血糖药物，二甲双胍可以通过胰岛素依赖性的（间接）和非胰岛素依赖性的（直接）途径发挥作用。

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二甲双胍在癌症中可能的作用机制
（1）激活AMPK
二甲双胍通过激活腺嘌呤核糖核苷酸激活的蛋白激酶（AMPK）调节体内的高血糖。而AMPK的激活对癌细胞的代谢有重要作用，如通过抑制有丝分裂抑制细胞分裂，进而抑制细胞增殖；抑制脂肪酶，导致癌细胞脂肪酸利用率降低；降低促炎细胞因子水平等。
（2）抑制mTOR
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞生长和增殖的重要调节因子。在癌症中， mTOR的过度活化与肿瘤进展、对药物治疗的抵抗力和更差的预后有关。二甲双胍激活的AMPK可以通过下调特异性蛋白转录因子和降低胰岛素样生长因子的水平抑制mTOR通路。
（3）抑制胰岛素和IGF-1
胰岛素本身是一种生长因子，胰岛素水平的升高独立地与许多癌症相关。胰岛素可能通过胰岛素样生长因子-1 （IGF-1）受体发挥促有丝分裂作用。有证据表明二甲双胍可通过降低胰岛素和IGF-1的水平来显示抗癌特性。
（4）瘦素和脂联素
瘦素和脂联素是两种脂肪因子，具有相反的分子作用。血清瘦素的升高与肿瘤生长、转移的增加有关，脂联素对癌症发展有一定抑制作用。而二甲双胍可以抑制瘦素产生并刺激脂联素产生。
（1）肺癌
肺癌是一种常见癌症。研究表明，单独的二甲双胍治疗或与其他药物的联合治疗能够降低肺癌细胞的增殖并促进肺癌细胞凋亡。二甲双胍长时间的暴露能够降低非小细胞肺癌（NSCLC）的术后风险，改善患者生存。二甲双胍在肺癌治疗中有潜在的有益作用。
（图源：图虫创意）
（2）大肠癌
大肠癌是发生在肠道的一类恶性肿瘤。上皮-间质转化（EMT）与大肠癌的进展相关。 EMT是指上皮细胞向间质细胞转化的现象，与恶性肿瘤的发生、发展、侵袭及转移有着密切的关系。肿瘤细胞经历EMT后，获得侵袭的特征，浸润至周围的基质中，形成促进肿瘤生长与转移的微环境。而二甲双胍会干扰这一过程，进而发挥抗肿瘤的辅助作用。
（图源：图虫创意）
（3）前列腺癌
有研究表示，糖尿病的诊断与低前列腺癌风险有关。二甲双胍可以通过雄激素受体（AR）信号传导途径降低前列腺癌细胞的活力并增加其凋亡，从而抑制雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌，还可以上调前列腺癌细胞中色素上皮衍生因子的表达抑制前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭。
（4）乳腺癌
还有一些研究者发现，二甲双胍可以通过靶向AMPK信号通路、上调微小mRNA的表达、靶向胰岛素生长因子/胰岛素样生长因子-1 （IGF/IGF1）途径限制乳腺癌细胞的生长和侵袭。在使用二甲双胍治疗的患者中，胰腺癌患者的生存率也得到了显著改善。二甲双胍使用者发生胰腺癌的风险也相对较低，这说明二甲双胍对胰腺癌也有一定的治疗作用。二甲双胍对子宫内膜癌、肝细胞癌、肾细胞癌、卵巢癌、甲状腺癌等癌症的作用研究较少，但这些研究依然表明了二甲双胍对这些癌症的预后也有一定改善作用。分页标题
可以看到，二甲双胍对多种癌症都有很强的保护作用。这些保护作用主要表现在糖尿病人群中。学者们表示二甲双胍有望成为其他抗癌治疗的辅助疗法，令人鼓舞。所以糖尿病患者要注意定期遵医嘱服用二甲双胍，保障良好的依从性，不仅能很好的控制血糖，还有可能带来意想不到的好处！
[1] Mallik R, Chowdhury TA. Metformin in cancer. Diabetes Res Clin Pract. 2018 Sep;143:409-419. doi: 10.1016/j.diabres.2018.05.023. Epub 2018 May 26. PMID: 29807101.
[2] 刘志娴,魏尔清,卢韵碧.上皮—间质转化在肿瘤发生发展中的作用研究进展[J].浙江大学学报(医学版),2015,44(02):211-216.
[3] Bio生物世界. “神药”二甲双胍再添新功能：可逆转肝脏炎症. https://mp.weixin.qq.com/s/Y8zCRiUTsELYVLm9SHbqlA.
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