医学界心血管频道|合并肾功能不全，抗凝无从下手？这个研究来帮您！

NOACs有效性均不劣于华法林，但依然要关注个体化用药。目前，我国抗凝覆盖目标患者占比不足20% ，尚不足北美以及欧美覆盖率的1/3；基于INR评价的达标率仅为36% 。改变抗凝治疗的不良现状，有三点亟待改善：早期识别房颤患者中栓塞高危人群；提高抗凝意识以及使用更安全和更有效的药物。
在8月5日的青年演说家直播间中，来自青岛大学附属医院心内科的李永红教授为我们介绍了新型口服抗凝药物（NOACs）用于卒中预防的4大研究，一同参与分享的还有来自苏州大学附属第一医院心内科的邹操教授以及来自鼓楼医院心内科的李虎教授。
大型循证支持，
NOACs安全性好，疗效确切
不同于维生素K拮抗剂华法林（VKA）， NOACs靶点更加单一，受干扰因素少，药代动力学稳定，无须常规监测。
而在抗凝治疗中有四项具有重要意义的临床研究分别是：RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF TIMI 48（以下简称ENGAGE）。其中， ENGAGE 研究样本量最大， TTR最高，随访时间最长。
ENGAGE研究共纳入46个国家1,393家中心的21,105例中高危房颤患者，平均随访2.8年。受试者按1：1：1随机分至低剂量、高剂量艾多沙班组（30 mg qd和60 mg qd）和华法林组（INR控制在2～3）。研究的主要疗效终点为首次出现卒中（缺血性卒中或出血性卒中）或体循环栓塞的时间，主要安全终点为国际血栓与止血协会（ISTH）定义的大出血。
在这四项以NOACs作为干预的临床研究中，研究者均得到NOACs有效性不劣于华法林且安全性更好的结论。

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图1：NOACs有效预防卒中/体循环栓塞非劣效于华法林

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图2：NOACs导致重大出血事件风险低于华法林
另外在亚组分析中， ENGAGE研究关注到了老年人和老老年人用药安全性和有效性的临床数据，并对肾功能不全患者用药进行了分析：ENGAGE试验纳入了21,105名房颤患者并分成了<65岁（n=5,497）、65至74岁（n=7,134）和＞75岁组（n=8,474）[1] 。
研究者发现，在75岁以上人群中艾多沙班组与华法林组的卒中/体循环栓塞事件发生率无显著差异[HR 0.83 （0.66-1.04）] ，但艾多沙班组大出血风险明显下降[HR 0.83 （ 0.70-0.99）] ，同时，在颅内出血事件上，艾多沙班组较华法林组发生率也更低，也就是说艾多沙班用药更安全。
另外，研究者还对＞85岁的老老年人（n=899）进行了亚组分析，认为艾多沙班的抗栓疗效依然确切，安全性也有保障。
02不惧器官功能减退，
艾多沙班肝肾负荷更低
由于肾功能不全患者栓塞和出血事件风险更高，且不可能避免地存在药物代谢能力降低。因此对合并肾功能不全的房颤患者用药应十分谨慎。有研究认为艾多沙班可使肾功能不全患者获得持续获益，尤其在安全性方面艾多沙班更有优势。
目前建议体重低于60 kg ，肌酐清除率15-50 mL/min或合用P-糖蛋白抑制剂人群在应用艾多沙班时减量至30 mg qd 。 [2]

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图3：不同肾功能患者使用艾多沙班疗效和安全性相当
TIME互动时间 Q1：肾功能不全的患者应用艾多沙班有何优势？
李虎南京鼓楼医院心内科主任医师接触艾多沙班还要从临床上遇到的一位患者讲起，这位患者有反复出现的阵发性房颤，使用过普罗帕酮且经历过消融治疗，但效果并不理想。在抗凝药物的选择上出现了一些问题，药剂科提醒我们不应该使用达比加群酯联合治疗，因为决奈达隆通过CYP3A4途径代谢，与达比加群酯或利伐沙班联用会增加出血风险，在此情况下我们开始应用艾多沙班治疗。从这个患者开始，我尝试使用艾多沙班进行房颤抗凝治疗。分页标题
艾多沙班是直接Xa拮抗剂，在降低血栓风险的同时不增加心血管事件风险。此外，艾多沙班的两种规格可以很好地满足对于肾功能不全患者的临床需求，对于肌酐清除率15-50 mL/min人群以艾多沙班30 mg qd治疗，可以在保证安全性的前提下维持用药的有效性。
严格按照指南，但对于CHA2DS2-VASc＜2分阵发性房颤持续时间超过48小时患者应当抗凝目前我还是建议对于CHA2DS2-VASc＞2分的患者依据指南进行抗凝治疗，但对于CHA2DS2-VASc＜2分且有阵发性房颤的患者来讲，目前抗凝治疗还存在一定的争议。从本人的临床经验来讲，我建议CHA2DS2-VASc＜2分的阵发性房颤，房颤持续时间超过48小时的患者长期进行NOACs治疗。
Q3：针对房颤合并PCI患者，术后可否直接使用一种抗凝药物+一种抗血小板药进行抗栓治疗？
院内三联，出院后二联用药李永红青岛大学附属医院心内科副主任医师对于房颤患者我们需要抗凝，同时对于PCI术后患者我们要积极抗板，但联合两种药物出血风险增加。目前国外指南认为对于高缺血且低出血风险患者可以实施院内三联治疗，院外二联用药方式。
尽管NOACs已经得到了临床的广泛应用，但个人认为NOACs仍然具备安全性进步的空间：如增加可以评价NOACs用药效果的实验室指标等。我相信新指标的应用以及推广将为NOACs用药安全性和有效性再加砝码。
对于房颤合并PCI患者，术后我们常规使用NOACs+P2Y12受体拮抗剂。但若患者具有高缺血和低出血风险，术后第1个月我们建议患者加用阿司匹林采用三抗治疗。 1个月后恢复NOACs+P2Y12受体拮抗剂联用。两药联用的策略满足了抗凝和抗栓的双赢， 6-12月后可以单用抗凝。
[1]Kato ET, et al. J Am Heart Assoc 2016;5:e003432
[2]Bohula, AHA Nov 2015, Orlando, FL

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