孤鑫自赏|新研究：小鼠失去一种特定酶后，脂肪代谢能力和运动耐力更强

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糖和脂肪是为每个细胞、组织和器官提供能量的主要燃料。对大多数细胞来说，糖是选择的能量来源，但当营养缺乏时，比如在饥饿或极度劳累时，细胞会转而分解脂肪。
细胞如何改变新陈代谢来响应资源可用性的变化的机制尚不完全清楚，但新的研究揭示了一个令人惊讶的结果，当这样的一个机制被关闭时：耐力锻炼的能力增加。
在8月4日出版的《细胞代谢》杂志上发表的一项研究中，哈佛医学院的研究人员确认了一种酶，脯氨酰羟化酶3 (PHD3)的关键作用，它能感知营养的可用性，调节肌肉细胞分解脂肪的能力。当营养充足时， PHD3就像一种刹车，抑制不必要的脂肪代谢。当燃料不足，需要更多的能量时，比如在运动中，刹车就会被释放。
值得注意的是，研究显示，阻止小鼠产生PHD3 ，可以显著改善某些健康指标。与正常的一群小鼠相比，缺乏PHD3酶的小鼠在跑步机上跑的时间长了40% ，跑的路程多了50% ，最大摄氧量(VO2)也更高。最大摄氧量是一种有氧耐力的标志，可以测量运动期间的最大氧气摄取。
作者说，这些发现阐明了细胞如何代谢燃料的关键机制，并为更好地理解肌肉功能和健康提供了线索。
“我们的结果表明，在全身或骨骼肌中抑制PHD3对耐力锻炼能力、跑步时间和跑步距离的健康都有好处。 ”资深研究作者、HMS Blavatnik研究所的细胞生物学教授Marcia Haigis说，“了解这一途径以及我们的细胞是如何代谢能量和燃料的，有可能在生物学上有广泛的应用，从癌症控制到运动生理学。 ”
然而，作者说，还需要进一步的研究来阐明这一途径是否可以在人类疾病环境下改善肌肉功能。
Haigis和同事们开始研究PHD3的功能，他们在之前的研究中发现， PHD3在某些癌症中调节脂肪代谢方面发挥了作用。他们的研究表明，在正常条件下， PHD3会对另一种酶ACC2进行化学修饰，从而阻止脂肪酸进入线粒体分解为能量。
在目前的研究中，研究人员的实验表明， PHD3和另一种叫做AMPK的酶同时控制ACC2的活性，以调节脂肪代谢，这取决于能量的可用性。
在分离的小鼠细胞中，在高糖条件下生长，研究小组发现PHD3可以通过化学方式改变ACC2来抑制脂肪代谢。然而，在低糖条件下， AMPK激活并在ACC2上放置一种不同的、相反的化学修饰，这抑制了PHD3的活性，并允许脂肪酸进入线粒体被分解以获得能量。
这些观察结果在被禁食以诱导能量缺乏的活小鼠身上得到了证实。在禁食小鼠中，与喂食小鼠相比， PHD3依赖的ACC2化学修饰在骨骼和心肌中显著减少。相比之下， AMPK-依赖性的ACC2修饰增加了。
未来研究
接下来，研究人员利用不表达PHD3的转基因小鼠研究了PHD3活性被抑制时的后果。由于PHD3在骨骼肌细胞中高度表达，而AMPK此前已被证明可以增加能量消耗和运动耐受性，因此该团队进行了一系列耐力运动实验。
Haigis说:“我们的问题是，如果我们消除了PHD3 ，会不会增加脂肪燃烧能力和能量生产，对骨骼肌有好处?骨骼肌依赖能量来维持肌肉功能和锻炼能力。 ”
为了进行研究，研究小组训练了PHD3缺陷的年轻小鼠，让它们在倾斜的跑步机上跑步。他们发现，与PHD3正常的小鼠相比，这些小鼠在达到疲劳点之前跑得更久更远。 PHD3缺陷的小鼠也有更高的耗氧率，这可以通过VO2和最大VO2的增加来反映。
耐力训练后， PHD3缺陷小鼠的肌肉脂肪代谢率增加，脂肪酸组成和代谢谱改变。 ACC2的phd3依赖修饰几乎未被检测到，但AMPK依赖修饰增加，提示脂肪代谢的改变在提高运动能力中发挥作用。
根据作者的说法，这些观察结果在专门防止骨骼肌中产生PHD3的转基因小鼠中是正确的，这表明肌肉组织中PHD3的损失足以提高运动能力。分页标题
Haigis说:“看到这种对锻炼能力的巨大、戏剧性的影响令人兴奋，这可以通过肌肉特异性的PHD3敲除来重现。 ”“PHD3缺失的影响是非常稳健和可重复的。 ”
研究小组还进行了一系列的分子分析，以详细说明PHD3修饰ACC2的精确分子相互作用，以及其活性是如何被AMPK抑制的。
该研究结果提示了一种通过抑制PHD3来提高运动表现的新方法。尽管这些发现很有趣，但作者指出，还需要进一步的研究来更好地准确理解阻断PHD3是如何对锻炼能力产生有益影响的。
此外， Haigis和他的同事在之前的研究中发现，在某些癌症中，比如某些形式的白血病，突变细胞表达的PHD3水平明显较低，并且消耗脂肪来促进异常的生长和增殖。控制这一途径作为治疗此类癌症的潜在策略，可能有助于其它领域的研究，如肌肉疾病。
目前还不清楚PHD3丢失是否有任何负面影响。研究人员说，要想知道PHD3是否可以在人体中操纵——为了提高体育活动中的表现，或者作为某种疾病的治疗手段——还需要在各种情况下进行更多的研究。
目前还不清楚PHD3的减少是否会引发其他变化，如体重减轻、血糖和其他代谢指标，目前研究小组正在研究这些变化。
Haigis说:“对这些过程和潜在的PHD3功能机制的更好理解可能有一天有助于在人类中开启新的应用，比如治疗肌肉紊乱的新策略。 ”
编译/前瞻经济学人APP资讯组
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