健康归我管|术后一年赫赛汀真的是最优选择么？这些数据告诉你：NO

占乳腺癌20%～25%的HER2阳性乳腺癌预后极差，其10年生存率低于其他亚型，早期乳腺癌的治疗目标是为了让患者获得最佳的治愈机会，作为综合治疗方法的一部分，术后辅助治疗尤为重要，但 HER2阳性乳腺癌患者预后差、复发转移的可能性大。曲妥珠单抗（赫赛汀）的广泛使用显著延长了患者生存时间，降低了复发率。但由于赫赛汀具有严重的心脏毒性，临床上推荐使用时间是一年。但是，早期乳腺癌患者术后5年生存率超过90% ，面对术后长期生存的患者，术后使用一年赫赛汀貌似并不是最佳选择，早期乳腺癌癌患者术后辅助治疗，这些新药物新方法正在崛起。
非对照、单组、多中心的APT研究纳入淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌患者406例，接受12周紫杉醇和曲妥珠单抗治疗后，进行9个月曲妥珠单抗单药治疗。研究结果为：三年无病生存率(DFS)为98.7%(95% CI 97.6%-99.8%) ， 3年疾病的复发风险小于2% ，且严重毒性反应发生率低(心脏衰竭仅为0.5%) 。

本文插图
APT研究奠定了赫赛汀在HER2阳性乳腺癌患者中的地位，但随着医学的进步， 3年无病生存已经远远不能满足患者的临床需求，曲妥珠单抗辅助治疗后10年内复发的风险仍然比较高。
双妥联合：打造90%的6年无病生存 APHINITY研究共纳入4805例HER2阳性可手术的乳腺癌或淋巴结阳性患者，随机分配为2组，分别接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+标准辅助化疗或安慰剂+曲妥珠单抗+标准辅助化疗治疗1年。其中，帕妥珠单抗组2400例患者，安慰剂组2405例患者。研究的主要终点为DFS率。 2017年ASCO会议首次对APHINITY研究的3年数据予以公布，中位随访45.4个月，结果显示，双靶组3年DFS为94.1% ，优于对照组的93.2% ，且安全性可靠，为双靶辅助治疗奠定了基础。 2019年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)公布了6年DFS数据，结果为：帕妥珠单抗组6年DFS为90.6% ，安慰剂组为87.8% ， HR 0.76(95% CI 0.64-0.91) ，双靶方案降低ITT人群24%无浸润性肿瘤复发生存(iDFS)事件复发风险。

本文插图
双妥方案巩固了赫赛汀在早期HER2阳性术后辅助治疗中的地位，但赫赛汀心脏毒性严重，在毒副反应和疗效之间找到一个平衡点尤为重要，一年真的是最佳治疗时长么？2018年PERSEPHONE结果的公布给了人们更多的启发。
PERSEPHONE研究是一项随机、多中心的III期临床研究，观察6个月曲妥珠单抗辅助治疗是否非劣于12个月的标准治疗。研究共纳入了英国152家中心的4088例HER2阳性早期乳腺癌患者（2007年10月~2015年7月），以1:1比例随机接受6个月或12个月的曲妥珠单抗治疗。基线特征提示， ER阳性的患者为69% ， 85%的患者接受了辅助化疗， 54%的患者接受化疗序贯曲妥珠单抗治疗。 PERSEPHONE研究采用非劣效设计，定义为6个月组4年DFS与12个月组绝对差异≤3% ，非劣效界值设定为1.29 ， a＝0.05 ，power＝80% ，计划在发生500个DFS事件时进行分析。
结果显示：
中位随访4.9年，共发生319（8%）例死亡事件和500（12%）例DFS事件。两组4年DFS均为89% （95%CI 88％-91％），HR为1.07（95%CI 0.88-1.25），研究达到了预设的非劣效终点。同时， 6个月组心脏不良事件发生率低于12个月组，因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗的患者分别为4%和8%（P<0.0001）。

本文插图
虽然半年赫赛汀疗效不减，毒副降低，半年的赫赛汀在临床获益和经济效益上均具有显著的优势，但在曲妥珠单抗已经进入医保并且HER2阳性乳腺癌治疗已经迈向双靶向时代的今天， PERSEPHONE阳性数据似乎并没有改变赫赛汀一年的临床实践，直到T-DM1的出现，赫赛汀的地位才真正受到了威胁。分页标题
T-DM1复发风险减半疗效碾压赫赛汀T-DM1属于抗体偶联药物（ADC），由曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成。本身就含有曲妥珠单抗的成分，成为赫赛汀的重要威胁。
2019年5月6日，罗氏宣布，美国FDA已经批准曲妥珠单抗-美坦新偶联物T-DM1（trastuzumab emtansine）用于紫杉烷+曲妥珠单抗新辅助治疗后存在残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
此次获批是基于国际多中心、前瞻性、开放标签、Ⅲ期KATHERINE研究，共计纳入1486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后未达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者， 1:1随机入组，分别接受14周期T-DM1或14周期曲妥珠单抗治疗。主要研究终点是无浸润性疾病生存（invasive disease-free survival ， iDFS），次要研究终点包括无病生存期（disease-free survival ， DFS）、总生存期（overall survival ， OS）、远处复发间隔（distant recurrence-free survival ， DRFS）和安全性。

本文插图
结果显示
中位随访41个月， T-DM1组3年iDFS为88.3% ，曲妥珠单抗为77.0% ，两组绝对差异达到11.3%（HR=0.50 ， 95%CI 0.39~0.64 ， P<0.0001）。相对于赫赛汀， T-DM1降低了50%的复发风险。
【健康归我管|术后一年赫赛汀真的是最优选择么？这些数据告诉你：NO】

本文插图
亚组分析显示无论患者在新辅助治疗阶段接受曲妥珠单抗治疗还是曲帕双靶治疗，患者激素受体状态、淋巴结状态、残存病灶的大小，各亚组中T-DM1辅助治疗临床获益与主要研究终点均一致。

本文插图

本文插图
APHINITY研究提示曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗辅助治疗能够进一步降低HER2阳性早期乳腺癌的复发死亡风险。 KATHERINE研究旨在优化既往新辅助接受抗HER2靶向治疗后仍存在残存病灶的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗，为使用T-DM1优化治疗提供了证据。它带来了HER2阳性早期乳腺癌治疗模式的演变，疗效碾压赫赛汀。
小分子的崛起：赫赛汀后序贯治疗开启下一个长期无病生存征程小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂由于其效果显著、给药方便（口服）、毒副作用小等优势在抗HER2领域广泛应用，在早期术后的辅助治疗上，也取得一定的成果。
1.来那替尼
在随机、双盲、III期的ExteNET研究中，共纳入HER2阳性乳腺癌、ER/PR阳性或阴性患者2840例，既往采用辅助曲妥珠单抗&化疗的方案，分为来那替尼组和安慰剂组，治疗周期一年。主要研究终点为iDFS 。研究结果：两组5年iDFS有显著性差异，来那替尼组为90.2% ，安慰剂组为87.7% ， HR 0.73(95% CI 0.57-0.92 ， P=0.0083) ，来那替尼组相较于安慰剂组可降低死亡风险率达27%(图3) 。常见的不良事件主要是腹泻、恶心、疲劳等，三级及以上腹泻的发生率两组分别为40%和2% ，三级及以上呕吐的发生率两组分别为3%和小于1% ，治疗相关的严重不良事件发生率相当(7% vs 6%) 。

本文插图
2.吡咯替尼
在HER2阳性乳腺癌治疗方面，吡咯替尼正在进行辅助治疗的相关探索。这是一项随机、对照、多中心临床研究，在新辅助治疗后或手术前，未达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者在曲妥珠单抗基础上强化1年吡咯替尼，主要研究终点为iDFS ，研究结果值得期待。分页标题

本文插图
虽然联合化疗一直是乳腺癌辅助治疗的主流设计，但“较低危”HER2阳性型乳腺癌通过化疗降阶，减少细胞毒性药物的使用，会带来一定的获益。双靶向治疗的方案可以降低疾病进展的风险，目前有许多联合用药方案正在研究中。小分子TKI类靶向药物来那替尼、吡咯替尼等在曲妥珠单抗治疗的基础上联合应用，可增强辅助治疗疗效，显著改善疾病进展，延长患者生存时间，我们十分期待后续有关辅助治疗的结果。
在早期乳腺癌患者生存需求逐步上升的今天，术后抗HER2治疗显然是一个正确的选择，但抗HER2药物不断增多， T-DM1、小分子药物在临床上取得了更好的临床疗效，为抗HER2领域进行了补充。如今，术后赫赛汀一年似乎已经满足不了广大患者的需求， T-DM1也许是更好的替代品，赫赛汀序贯小分子可能是下一个发展方向。纵横江湖二十年，赫赛汀是否会埋没在HER2药物的浪潮中呢？