慢阻肺|慢阻肺的支气管舒张剂治疗与心血管系统获益——浅议CLAIM研究研究|患者|心脏|

支气管舒张剂（以下简称支扩剂）是慢阻肺治疗的基本药物。这些药物对于慢阻肺使用者心血管事件的风险一直存在争议。近期英国的《柳叶刀》（The Lancet Respir Med）和美国的《美国呼吸与危重症医学杂志》（AJRCCM）发表了Jens Hohlfeld团队的系列研究—CLAIM研究，对于支扩剂在慢阻肺患者使用后心血管方面的作用增添了新的内容，引起广泛关注。为此，本刊采访了山东大学齐鲁医学院教授、山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科主任医师、中华医学会呼吸病学分会常委、慢阻肺学组副组长肖伟教授。

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肖伟教授
山东大学齐鲁医学院教授，博士生导师
山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科，主任医师
中华医学会呼吸病学分会常委、慢阻肺学组副组长
中国呼吸医师协会常委
Q1：支扩剂对于心血管事件的风险有哪些争议？
肖伟教授：
支扩剂的应用对于患者心血管系统的安全性是临床上始终关注并颇具争议的问题。支扩剂主要包括β-受体激动剂和М-受体阻滞剂。一些研究认为支气管舒张剂增加了心血管事件的风险。譬如β-受体激动剂，可能过度激活交感神经，增加心肌耗氧量，还可降低血钾浓度，增加患者心肌缺血和心律失常的风险；M-受体阻滞剂会抑制副交感神经对心率的控制，从而导致心率增加或心律失常。因而，人们对于两类支气管舒张剂的使用常“小心翼翼” 。另一些研究则认为，支扩剂并无增加心血管事件风险的证据，甚至能够使心脏获益。
争论双方的角度不同，所持证据都有其相应研究及其局限性。所以，这种争议可能还会持续下去。
Q2：CLAIM研究引起了广泛关注，请您给我们谈一谈CLAIM研究。
肖伟教授：
CLAIM研究是德国汉诺威肺脏研究中心、Fraunhofer毒理学实验医学研究所、汉诺威医学院呼吸科Tobias Welte教授团队的一项对于双支扩剂（茚达特罗/格隆溴铵以下简称茚/格）随机、双盲、交叉、安慰剂对照、单中心的系列临床研究，研究报告分别发表于2018年5月的《柳叶刀呼吸医学》【1】和2019年5月的《美国呼吸与危重症医学杂志》【2】。
该研究分为两部分：
研究-1双支扩剂（茚/格）对于慢阻肺患者肺过度充气后心室充盈变化的影响；
研究-2双支扩剂（茚/格）对肺微血管血流和肺通气的影响。
入组标准：
慢阻肺患者；年龄＞40岁；吸烟史≥10包年；吸入支扩剂后第一秒用力呼气容积(FEV1)＜80% ， FEV1/用力肺活量（FVC）＜0.7 ，残气量（RV）＞135%预计值。
排除标准：
心律失常；心力衰竭左心室射血分数（LVEF）＜40%；不稳定性心绞痛或未控制的高血压病。
研究-1应用磁共振（MRI）测定用药前、后心脏结构和功能参数和肺功能指标变化。结果显示：共纳入62例符合标准的研究对象；在双支扩剂（茚/格组）治疗14天后，左室舒张末期容积较治疗前增加10%；而安慰剂组左室舒张末期容积没有变化。相关性分析显示：残气量与左室舒张末期容积和右室舒张末期容积显著负相关；左室舒张末期容积与深吸气量显著相关。结果表明慢阻肺患者吸入茚/格，可以显著改善慢阻肺患者的肺过度充气状态，增加心室舒张末期容积，改善心室充盈。
研究-2应用动态增强磁共振检测直径小于500um的肺微血管血流（pulmonary micro blood flow ， PMBF），同时应用相位分辨功能性肺MRI检测区域通气。结果显示：62例入组病例在双支扩剂治疗14天后, 茚/格组显著改善了总体PMBF和各区域PMBF；茚/格组治疗后肺区域通气增加了12.4% ，通气不足肺组织百分比降低了14.3% ，区域通气变异系数降低了15.7% 。结果表明，经14天吸入茚/格治疗，能够改善慢阻肺过度充气患者的肺微血管血流和区域性肺通气【1】【2】【10】。分页标题
Q3：通过CLAIM研究结果可以看到，慢阻肺患者使用茚达特罗/格隆溴铵后，心脏舒张功能和微血管血流均得到改善。支气管舒张剂为什么能使慢阻肺患者有这样的获益？
肖伟教授：
这是一个很好的问题。慢阻肺与心血管疾病之间的关联机制比较复杂，有些尚不清楚。除了两者共同的风险因素和某些易感基因外，肺过度充气、低氧血症、肺动脉高压、系统炎症、氧化应激，急性加重等病理生理过程及其相互作用都有不能忽视的作用。对于慢阻肺患者应用支扩剂治疗取得的心脏获益，其最重要的机制可能与药物缓解了肺脏的过度充气状态，进而改善了一系列病理生理过程有关。
慢阻肺的主要病理生理变化是气流受限，导致肺过度充气。过度膨胀（充气）的肺脏将给处于同一胸腔内的心脏带来一系列影响。上世纪的1990年，美国著名的肺脏病学者J.Butler【3】在题为《The heart is not always in good hands》的文中指出：慢阻肺的气体陷闭引起左心室舒张末期的压力增高导致左心室的充盈障碍。文中形象地描述了肺与心脏的关系：肺脏像柔软的双手捧着心脏。而慢阻肺患者过度膨胀的肺，像一双僵硬的手加压于心脏的外面，心脏的舒张过程受到限制，心脏的舒张末压力、心室充盈、心搏量和心肌做功均受到损害。有研究证实，深吸气量/肺总量（IC/TLC）≤25%的患者左室舒张功能显著损伤【4】；另有研究，用肺部高分辨率CT和心脏核磁共振证实了在非重度慢阻肺的患者中，肺气肿百分比、气流受限严重程度均与左心室充盈减少、心输出量降低相关【5】。
使用舒张剂后，肺脏的过度膨胀得以缓解，对心血管系统的不利影响相应减小，正如CLAIM研究的结果所显示的那样，增加了第一秒用力呼气容积（FEVI）、缓解过度充气，显著改善左、右心室舒张末期容量。
一项对肺减容手术（LVRS）后心血管功能的观察，从非药物治疗角度证明了上述机制。 Meneo TC【6】等通过热稀释技术测定了LVRS后慢阻肺患者的心脏结构和功能指标的变化。结果显示， LVRS术后，右心室舒张末期容积指数（RVEDVI ，即RVEDV与体表面积比值）和右心室每搏输出量指数（RVSV与体表面积比值）均有增加。研究认为， LVRS在改善慢阻肺患者肺过度充气的同时也改善了心脏形态结构和功能。
Q4：CLAIM研究了双支扩剂（茚达特罗/格隆溴铵）的心脏获益，请您谈一下双支扩剂有哪些特点？
肖伟教授：
自GOLD-2017以来，推荐优选LABA/LAMA联合制剂用于B-D组患者维持治疗，双支扩剂临床应用受到了较多关注。
双支扩剂系M受体阻滞剂联合β2-受体激动剂，对于慢阻肺具有其独特的药理优势：
①支气管张力增高是慢阻肺重要的病理生理特征。在慢阻肺患者，其气道的胆碱能收缩因素对气流受限形成起重要作用。 M受体阻滞剂能够特异地阻滞胆碱能递质对于气道的收缩作用，因而在慢阻肺治疗中发挥独特的、不可替代的疗效。
②β2-受体激动剂与M-受体阻滞剂在生理和药理作用上具有协同作用，阻断M3受体可抑制β2受体的脱敏；β2受体激动剂作用于胆碱能神经突触前膜的β2受体，减少乙酰胆碱的释放。由此可见，双支扩剂联合使用不应是简单的“1+1”作用。
Q5：临床医生怎样理解CLAIM研究并合理应用支扩剂？
肖伟教授：
应该说CLAIM研究应用了当前最先进、最客观、重复性良好的检测心肺功能的方法评估了双支扩剂对于慢阻肺患者肺-心功能的影响，为存在肺过度充气的慢阻肺患者心肺相互依存关系提供了新的重要数据。此前也有一些研究涉及了肺过度充气的缓解与心脏功能的改善，譬如Stone IS等的研究【7】。
Stone IS的研究对象为96例无缺氧慢阻肺患者，其中符合肺过度充气者45例，随机分为两组。研究药物是ICS/LABA糠酸氟替卡松/维兰特罗（fluticasone furoate/vilantero FF/VI）吸入,单中心、随机、双盲、安慰剂对照、交叉IIIb期临床研究。观察用药前/后（7-14天）心脏磁共振（cardiac magnetic resonance CMR）检测心脏结构、容积和功能。研究结果表明：慢阻肺患者接受短期的ICS/LABA治疗后，左、右心室舒张末期容量和搏出量明显增加。但是，本研究无法阐明肺过度充气的改善对于减少肺血管和心脏压迫，改善心脏血流动力学贡献的比重；由于同时吸入了糖皮质激素，也无法评估ICS抗炎机制在其中的潜在作用【11】。分页标题
与应用ICS-LABA的研究相比， CLAIM研究为支扩剂缓解肺过度充气与改善血流动力学和慢阻肺症状之间的联系提供了更加清晰的证据【8】。 CLAIM研究有助于理解支气管扩张剂改善心室充盈的机制：支扩剂不但因缓解肺过度充气解放了心脏压迫，更因为通过减少气体潴留、减轻肺微血管系统受压，增加肺灌注，同时改善区域肺通气，纠正肺通气与血流比率（V/Q）失衡，增加流入左心的肺静脉血流量，进而改善心室充盈【9】。
必须强调的是，该类研究的结果并不具有普适性。
（1）已如前述， CLAIM研究具有严格的入组标准，研究者从421例预筛者中选出了62例符合标准的入组者【1】【2】，严格剔除了存在高血压性心脏病、冠心病或房颤等心血管疾病的慢阻肺患者，被剔除的这类病患人群能否从应用支扩剂后增加心室充盈中获益尚待探知，而我们临床上常常面对的是这类较为庞大的慢阻肺-心血管疾病共患群体。
（2）无论CLAIM研究还是Stone IS等的研究，其入组人群的肺功能均要求满足相当程度的肺过度充气的标准，而慢阻肺是一个异质性很强的疾病，各种表型复杂多样。因此，获益人群的确定是今后临床上应该解决的重要问题。
迄今的慢阻肺（哮喘）各种药物（LABA、LAMA、ICS/LABA、ICS/LABA/LAMA等）的临床试验，都有其较为严格的入组条件，在很大程度上排除了慢阻肺合并心血管系统疾病的受试者，难以评估那些有潜在心脏疾病或危险因素的患者的风险程度。因而临床医生在真实世界中给予慢阻肺患者应用支扩剂时，对于患者心血管系统的安全性应予高度重视，尤其对于慢阻肺合并心血管疾病的患者、或初始使用长效β激动剂和M受体阻滞剂的患者，需密切监测。
虽然包括CLAIM研究在内的多项研究已经充分证明肺过度充气与心室充盈障碍之间密切相关关系，但两者之间的因果关系尚待进一步确证；虽然在临床试验条件下对支气管舒张剂有良好的治疗反应，但将支气管舒张剂作为改善慢阻肺患者心血管疾病结局的预防策略还为时过早。
Q6：可否谈一谈今后的研究方向？
肖伟教授：
首先，研究气流受限-肺过度充气与心脏血流动力学各方面（心脏应力变化、肺循环阻力、腔静脉回流等）的相互作用是重要基础。
其次，开展支扩剂治疗对于慢阻肺患者的心血管功能状态变化的前瞻性临床研究，譬如探讨肺过度充气的缓解和心室舒张末期容积增加可否准确反映慢阻肺患者的心血管功能、不同表型的慢阻肺患者对支扩剂治疗的心血管系统的变化的特点、慢阻肺患者可否从支扩剂治疗得到血流动力学的改善中长期获益等。
参考文献
【1】ohlfeld JM, et al. Lancet Respir Med 2018 May;6(5):368-378.
【2】Vogel-Claussen J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2019 May 1;199(9):1086-1096.
【3】 J.Butler ， et al. CHEST 1990;97:453-460
【4】WatzH.Am J Respir Crit Care Med.2016 Apr 1;193(7):703-4.
【5】Barr RG, et al. N Engl J Med 2010;362:217-227
【6】Meneo TC et al. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:489–494.
【7】Stone IS et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Apr 1;193(7):717-26.
【8】Payne GA WJ. The Lancet Respiratory Medicine. 2018;6(5):320-322.
【9】H W. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(9):1047-1048.
【10】肖伟关注支气管舒张药物治疗慢性阻塞性肺疾病患者的心脏获益 [J].中华结核和呼吸杂志， 2019,42（11）：810-812.
【11】Barr, R.G., Rethinking Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Chronic Pulmonary Insufficiency and Combined Cardiopulmonary Insufficiency.Ann Am Thorac Soc, 2018. 15: p. S30-S3分页标题
MCC号OTH20064350有效期2021-06-29 ，资料过期，视同作废。
本文转载自“中国医学论坛报”
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