全球会诊专家|人体内还有“隐形的器官”？癌症免疫治疗的新力量出现

我们的身体由30亿个细胞和39亿个细菌组成，成千上万种细菌存在于我们的肠道中，对我们的代谢和免疫功能至关重要。因此，强大的肠道菌群被认为是人体的“隐形器官” 。

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癌症的发生与肠道菌群的关系肠道微生物与人体免疫细胞之间存在一个动态平衡的相互作用网，肠道菌群一旦失衡，在种类、数量、比例、定位和生物学特性上的变化。就会引起一系列免疫系统疾病，甚至导致癌症的发生。
例如，具核梭杆菌会产生一种特殊的蛋白质参与到 T 细胞和自然杀伤细胞的免疫受体中从而阻断免疫细胞对肿瘤细胞的毒作用，形成恶性肿瘤；类杆菌在肠内的增加具有致癌作用，研究证明大肠癌患者类杆菌、梭菌和梭杆菌等较正常人高；肠道的细菌可以经胰腺导管进入胰腺，胰腺癌的胰腺细菌数量是正常人的1000倍，这些细菌让胰腺癌的化疗药物吉西他滨失去疗效。
多项研究实锤：肠道菌群成为癌症免疫治疗的新生力量肠道菌群失衡会导致疾病包括癌症的发生，与此同时，肠道菌群也可以影响癌症的治疗。
比如，免疫检查点抑制剂是近两年癌症领域的重大突破之一，然而，有效率仅在20~30% ，而在某些类型的癌症中，几乎没有响应，并且通常伴有明显的副作用。有趣的是，最近的人类临床研究和临床前试验表明，检查点抑制剂的功效受患者肠道菌群的影响。某些肠道细菌菌株可以促进PD-1抑制剂的作用，某些菌株则抑制它。与具有不利微生物的患者相比，具有“有益”肠道微生物组的患者显示出对免疫治疗的增强响应。
近年来，越来越多的证据支持肠道微生物群在癌症治疗中的作用，特别是微生物群与癌症免疫检查点的联合效果被证实，肠道菌群可以显著改善癌症的免疫治疗的效果和患者的预后。
01《Science》：免疫疗法效果如何?先问问你的肠道菌群！
2018年1月《科学》杂志的这期封面，必将镌刻在肠道菌群研究的历史上，也将镌刻在肿瘤治疗的历史上。
其实，这已经是《科学》杂志发表的第五篇肠道微生物影响肿瘤免疫治疗研究文章。这五篇重磅连起来，几乎可以说是坐实了人类最有希望攻克癌症的免疫疗法，患者响不响应，效果怎么样，还要看肠道微生物的“脸色” 。

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《科学》
发表的这篇文章的研究重点是人类：38名接受nivolumab或 pembrolizumab（抗-PD-1相关药物）检查点抑制剂和4名接受ipilimumab（抗-CTLA4相关药物）治疗的转移性黑色素瘤患者。
在此之前研究人员一直认为微生物可能只是次要因素，癌细胞阻挠免疫系统工作应该是一个多重效应，但是在这项最新研究中，研究发现肠道菌群是预测患者免疫反应的重要指标。
研究者们将注意力集中在了8种“有益”细菌和2种“有害”细菌。有益细菌在对治疗有反应的患者身上更为常见，反之，有害细菌是对疗效无应答的患者肠道中的优势菌。
考虑到细菌宿主的个体差异，研究人员联合使用16S rRNA测序、宏基因组测序和Q-PCR三种不同方法确定了微生物的基因序列。有益细菌比率较高的患者都显现出了较好的临床反应，即肿瘤体积明显缩小。

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02《Nature》实锤：肠道菌群竟能指导免疫系统击杀癌细胞
2019年，《Nature》杂志再次将肠道微生物推上热点。坐实人体肠道共生微生物对癌症免疫治疗的重大影响，肠道微生物与免疫系统双剑合璧为肿瘤免疫治疗谱写了新蓝图。
由桑福德·伯纳姆·普雷比斯医院的研究人员领导的40多名科学家和三所医院组成的研究团队在著名期刊《Nature Communications》上首次描述了肠道微生物影响免疫治疗背后存在的具体分子机制，其中生物体内的应激反应“未折叠蛋白反应（UPR ，一种维持蛋白质健康的细胞信号通路。）”居然起到了关键作用！分页标题
03其他相关研究
1.黑色素瘤的小鼠模型研究中，发现肠道菌群对免疫检查点抑制剂临床反应的差异。双歧杆菌被认为是至关重要的，并且喂养双歧杆菌的小鼠可通过重新激活树突状细胞来增强抗PD-L1的功效，树突状细胞可增强CD8阳性T细胞应答以击败肿瘤（Sivan等人， 2015年）。
2.MD安德森癌症中心进行的一项研究显示，研究人员从25个经过抗PD1治疗的黑色素瘤患者样品中发现，费氏细菌（Faecalibacterium）的含量与无进展生存期呈显着正相关，而一些细菌则增加了复发的风险。（Gopalakrishnan et al ， 2018）
3.美国MD安德森癌症中心和法国古斯塔夫鲁西癌症研究所的两个独立研究小组证明，在小鼠和癌症患者中，肠道微生物的组成直接导致免疫检查点抑制剂耐药性的发生。研究更发现，让PD-1抑制剂治疗的无应答小鼠口服补充有益的肠细菌竟然足以恢复抑制剂的功效！
总之，这些研究表明，对PD1 / PDL1的反应受到肠道菌群的调节。从这些研究中，发现至少三个物种（双歧杆菌，黏液曲霉，费氏杆菌）在PD-1的免疫治疗中发挥免疫佐剂的作用，可以提高免疫治疗的效果。
因此，控制肠道微生物群将成为改善癌症免疫疗法的新力量。
肠道菌群在癌症免疫治疗中的三大辅助作用这些研究发现肠道菌群有益于肿瘤免疫治疗，在肿瘤本身或其并发症的治疗中发挥重要作用。
01减少免疫治疗期间的并发症
肠道菌群可以减少癌症免疫治疗期间的并发症，使用免疫检查点抑制剂时最常见的毒性反应是相关的结肠炎。有趣的是，乳酸菌罗伊氏乳杆菌可以完全消除免疫检查点抑制剂相关的结肠炎，并改善体重减轻和炎症。
02增加癌症患者的营养吸收能力
肠道菌群增强了癌症患者的营养吸收能力，增强了其抗肿瘤能力。肠道菌群的主要功能是帮助宿主消化和代谢食物。然而，在癌症患者群体中，肠功能常常已经被破坏，并且难以在饮食中吸收营养。在肠胃外营养中添加益生菌制剂可以有效地干扰肠道疾病的环境，重新建立良好的肿瘤微环境，并在抗肿瘤免疫中发挥作用。如果大家想了解或定制益生菌的更多信息，可致电全球肿瘤医生网医学部咨询权威的营养专家。
03肠道菌群癌症疫苗初现曙光
微生物群有望研发抗肿瘤疫苗。最近的一种基于微生物的癌症疫苗已显示出其效用。这种癌症疫苗可防止表达表皮生长因子受体（EGFR）vIII的鳞状细胞癌的生长，并诱导EGFR vIII特异性细胞免疫。这项工作对于抗肿瘤免疫的研究是令人兴奋的，并且代表了微生物群设计的新突破。
肿瘤患者如何补充益生菌？虽然文中的研究还处于早期，但肠道菌群的重要性以及益生菌的益处早已被公认，人类食用益生菌已有两千多年的历史。
不同于化学药物，益生菌是大分子，不进入血液，不经肝肾代谢，仅通过肠道来刺激人体免疫系统，多余的益生菌则会通过消化系统排出体外，长期使用无毒副作用，是真正“没有伤害的药” 。
但癌症患者是不是可以放心服用，越多越好呢？
实际上，益生菌的具体菌株千差万别，甚至同一款产品的不同批次，菌株组合也无需保持一致。这意味着，人们吃下去的益生菌可能变化很大。而不同的益生菌菌株和药物的相互作用又各不相同，有些可以协同增强治疗效果，有些则会阻碍药效发挥。
甚至劣质益生菌补充剂还会引起额外的安全问题。比如FDA在2017年度核查了656台生产各类膳食补充剂的设施，发现超过一半有违规问题。最常见的问题包括产品纯度、成分等不明确，还出现过其他菌群污染。
许多药店都买到益生菌制剂，但这并不意味着癌症患者适合服用。
因为现在仍然不确定改变微生物群的最佳方式，服用非处方益生菌的方式不对，可能没有帮助，甚至可能是有害的。研究还在进行中，患者切不可胡乱服用益生菌，要听主治医生指导。分页标题
目前，制药巨头默克公司和活性生物治疗公司4D Pharma已进入临床合作，来测试默克公司的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab ，帕博利珠单抗）和4D Pharma的全球首款口服益生菌MRx0518的协同作用。
4月29日， 4D Pharma宣布第一名患者完成了第1周期，没有剂量限制性毒性。
尽管从这项临床试验中得出任何结论还为时尚早，但MRx0518作为一种活的生物治疗药物的安全性，含有25％人类天然存在的细菌，使其成为一种有希望的治疗药物，有助于增强对PD-1在各类癌症种的治疗响应。
这项临床试验由全美排名第一的癌症中心--MD安德森癌症中心开展。关于这项试验的详细招募信息，大家可以致电全球肿瘤医生网医学部咨询。
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