药明康德|《柳叶刀》子刊：回眸35年来FDA抗微生物新药审评、审批

▎药明康德内容团队编辑
抗微生物药物的耐药性问题，越来越受到社会各界关注。面对这样的威胁，相关人士向药品监管机构提出建议，对于相关药品获批所必需的关键性临床试验的性质和数量，采取更为灵活的做法，以确保将来有足够的抗感染治疗药物选择。与其它获批新药相比，抗微生物新药的审评、审批中是否体现了更多的监管灵活性？临床开发时间和审评时间是否更长？
根据世界卫生组织抗微生物药物耐药性问题机构间协调小组报告，每年在全球范围内，因耐药性疾病致死的患者至少70万，其中包括23万人死于多重耐药性结核病。如果不采取任何行动，在最令人担忧的情况下，到2050年，全球每年的因此致死人数可能增加到1000万。如果不持续努力地遏制抗微生物药物耐药性，仅仅在高收入国家，将在2015年至2050年之间致死约240万人。
近日，哈佛医学院布莱根妇女医院的Jonathan J Darrow博士、Aaron S Kesselheim教授等，针对1984-2018年期间， FDA批准的1065个新药和生物制品，分析FDA采用《孤儿药法案》、快速通道、优先审评、加速审批、突破性疗法认定等审评通道，对获批的抗微生物药物开发时间与审评时间的影响。
35年来FDA药品审评改革的主要政策
在过去的35年中，随着审评通道的变化发展，总体上，随着针对严重未竟需求的治疗药物总体流程加快， FDA的证据标准也有了相应变化。 1983年《孤儿药法案》，鼓励对针对在美国少于20万名患者的治疗用药，在治疗检测方面予以一定的灵活性，依据1983年《孤儿药法案》，支持相关药品获批的临床试验较少使用随机化或双盲。
1992年出台的优先审评通道，将FDA对提供比现有治疗药物有显著改善的药物的初步审评时间设定为6个月，其它药品的审评时间为10个月。同样在1992年出台的加速批准，允许根据可合理预测的临床终点批准药品，由于对替代终点的评估通常比临床终点很早，因此有助于加快要药品研发流程。
2012年出台的突破性疗法认定，对可能比现有药物有实质性改善的药物，提供了所有快速通道、跨学科项目领导，实施正式的内部审评时间表。突破性疗法认定，使得FDA可以考虑在规模较小、时间较短的临床试验和替代临床试验设计的基础上，包括单臂试验、历史对照试验，批准相关药品。尽管这些计划同时适用于抗微生物类药物与非抗微生物类药物，但还有其它主要或专门针对传染病的相关政策出台。
2012年《立即建立抗生素类药品激励机制法案》（Generating Antibiotic Incentives Now Act ，简称GAIN Act），为具有资质的抗传染病产品，提供了自动优先审评和快速通道资质。 2002年“动物规则”允许在开展人体试验不符合伦理或不具可行性的情况下，根据动物试验结果批准相关药品。 FDA还制定和颁布了相关指南，鼓励抗微生物药物的申办方寻求创新的统计和临床开发策略，包括使用规模更小、时间更短的临床试验，或减少临床试验；使用更大的非劣效性边界；使用外部对照（即非随机化临床试验设计）；同时增加对实验动物研究结果的重视。

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▲1902年以来， FDA药品审评、审批相关的立法发展变化情况（图片来源：参考资料[4]）
研究团队考察了1984年1月至2018年12月FDA药物评估与研究中心（CDER）批准的分子实体和生物制品，包括2003年之前由生物制品评估与研究中心（CBER）批准的相关生物制品。其中的抗微生物药物依据三级ATC代码（anatomical therapeutic chemical ，解剖-治疗-化学的药物分类系统）定义。
对于抗微生物药物，提取了以下数据：在开始人体临床试验之前，每个IND申请的生效日期；提交和批准每个新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）；以及被前述的6项加快审评通道或相关计划覆盖的情况。分页标题

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▲调研的获批抗微生物药物的ATC分类情况（数据来源：参考资料[2] ，药明康德内容团队制图）

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▲加快审评使用情况 A. 抗菌药物与非抗菌药物；B. 抗菌药物各亚类 (数据来源：参考资料[2] ，药明康德内容团队制图)
作者将临床测试时间定义为从IND申请生效日期到NDA、BLA申请提交的时间；审评时间是从NDA、BLA申请提交到获批的时间。 IND、NDA、BLA申请提交日期从联邦通告（Federal Register ， FR）专利延期通告中检索，在没有检索到相关通告时，直接从从FDA的批准文件中检索。采用Mann–Whitney U检验比较中位开发时间和审评时间。
1984-2018年间， FDA共批准1065个新药，其中的抗微生物药物占17% 。获批的178个抗微生物药物中，涵盖7类ATC编码药品（D01 ， D06 ， J01 ， J02 ， J04 ， J05 ， P01）。其中的两个ATC亚类，全身用抗菌药物（J01 ， n=60）与抗病毒药物（J05 ， n=56），几乎各占所有获批抗微生物药的三分之一。在60个获批的全身用抗菌药物中， 52%（占87%）属于5个三级ACT类别之一。在获批的56个抗病毒药中， 31个（占55%）用于HIV/艾滋病治疗， 14个用于乙肝或丙肝病毒感染。

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【药明康德|《柳叶刀》子刊：回眸35年来FDA抗微生物新药审评、审批】
▲调研药物的临床开发时间与FDA审评时间(数据来源：参考资料[2] ，药明康德内容团队制图)
抗微生物药物加快审评、审批计划的使用情况与其它药品审评、审批使用加速方案的频率比较结果显示，优先审评是迄今为止使用频率最高的快速审评计划，用于大约一半的抗微生物药（103/178 ， 58%）和其它药物中（402/887 ， 45%）。抗微生物药物审评、审批中，快速通道的使用率超过三分之一（58/157 ， 37%）；突破性疗法认定的使用率接近四分之一（10/43 ， 23%），加速批准和孤儿药资格，则超过八分之一（23/129 ， 18%；25/129 ， 14%）。在依据动物规则获批的14个适应症中，其中的9个适应症与传染病有关，占64% ，相关的传染病包括炭疽（4个药品）、鼠疫（3个药品）、天花（1个药品），以及和肉毒杆菌毒素暴露（一个药品），其余则涉及中毒（例如氰化物、神经毒剂）或辐射暴露。
与其它药品相比，抗微生物药更有可能受益于优先审评（103/178 ， 58% vs 402/887 ， 45% ， p=0.0023），快速通道（58/157 ， 37% vs 151/814.19% ， p

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▲调研药物的临床开发时间与FDA审评时间(数据来源：参考资料[2] ，药明康德内容团队制图)
作者还比较了抗病毒药物与抗菌药物审评、审批中的加速计划的使用率。在抗微生物药品中，与60种抗菌药物相比， 56种全身用药的抗病毒药物，从至少一种加快审评、审批计划中受益的频率更高（51/56 ， 91％ vs 23/60 ， 38％， p
审评时间
抗微生物剂从IND申请到获批的中位时间，比非抗微生物剂短（5.9年[IQR 4.6–7.3] vs 7.6年[IQR 5.7–10.2] ， p
对于受益于至少一项具体的加速审评、审批计划的药品，这些差异更大：抗微生物药物的中位临床测试时间比非抗微生物药物短1.7年（4.4年[IQR 3.2-5.9] vs 6.1年[IQR 4.6–9.0] ， p

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图片来源：Pixabay
尽管获得孤儿药资格的频率较低，并且与抗病毒药物相比，抗菌药物获得加速审批、快速通道和突破性疗法认定较少，但两者的临床测试时间并没有显著差异（4.4年[IQR 4.0-7.9]与4.2年[IQR 3.4-5.5] ， p=0.69）。与抗病毒药物相比，抗菌药物的优先审评频率较低（38％ vs 84％， p
按4年或5年时间分组，从1984年至2017年，抗微生物药物的总开发和审评时间中位数比非抗微生物药物短，将抗微生物药物的亚类与非抗微生物药物进行比较时，结果发现相似。从1998年到2017年，上述三类药物的开发和审评时间都延长了，但是考虑到更长的时间范围，则未见明确的趋势。
结语
在过去的三十余年中，抗微生物药物常有资质获得FDA的快速批准前临床测试和注册申请审评。除了孤儿药资格之外，抗微生物药物的获得加快临床测试或是FDA加快审评计划的频率，至少与非抗微生物药物一样高。总体上， 1984–87年， 1988–92年， 1993–97年， 1998–2002年四个时间段内，获批的抗微生物药物中， 61%受益于至少一项加快审评、审批计划，而非抗微生物药物的这一数字为54％。 FDA对抗微生物药物予以灵活监管的承诺，也体现对“动物规则”的运用上，根据 “动物规则”获批的14个药品中，抗微生物药物有9个（占64％）。

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▲FDA CDER与CBER依据“动物规则”批准的药品与生物制品名录（数据来源：参考资料[6] ，药明康德内容团队制图，注：*TPOXX同时获得优先审评凭券）
抗微生物药物的快速开发和审评途径的频繁使用，反映在总的开发和批准时间中，表明已获批的抗微生物药物已从FDA相对高效的研发和批准途径中受益。并没有证据表明，抗微生物药物的开发，比非抗微生物药物的开发更耗时，也没有证据表明FDA的方法过于僵化。相反，抗微生物药物和非抗微生物药物的临床测试和审评特征相似。
对于获批的抗微生物药物中的抗菌药物，某些加快审评计划使用较少，部分原因可能是是由产品特性或试验特性所导致。对于抗病毒药物，依赖于替代指标的改善（例如CD4计数或病毒载量），就可能有资质获得加速批准，即使相关疾病尚未根除，也表明临床响应良好。相比之下，由于很多抗菌药物根除疾病的完整性和速度，通常可以在短时间内实现临床终点，从而无需使用替代措施。即便如此， FDA仍愿意在新抗菌药物的关键研究中使用替代措施，特别是作为复合终点研究的一部分，其中还包括相应的临床措施。
与抗病毒药物相比，抗菌药物使用加快审评途径的可能性较小，原因是抗菌药物市场在上世纪80年代初已经成熟，而抗病毒药物市场尚未成熟。 HIV和丙型肝炎病毒分别在1983年和1989年才最终鉴定出，当时并没有可用的治疗药物。相关的未竟需求，使得开发用于治疗这些传染性疾病的新药，更容易符合FDA加快审评计划的标准。上世纪80年代末，抗击艾滋病流行，推动了一些新计划的创建，尤其是快速通道的出台，当时的快速通道计划，明确以齐多夫定的开发为模型。 1987年，齐夫多定获得FDA批准，成为首个用于治疗艾滋病的药物。与其它的加快审评、审批计划计划相比，外界认为，在抗微生物药物中较少使用孤儿药资格和突破性疗法认定，这样的观察，实际上只是体现在抗微生物药物亚类中使用频率有所不同。突破性疗法认定，旨在用于具有初步临床证据显示，相关药物可能比现有药物有实质性改善。而现有的抗菌药物，往往对大多数患者有效，并且可能难以将普通菌株引起的疾病，与罕见的抗药性菌株引起的疾病区分开。因此，在具有易感细菌菌株的人群中，抗菌药物通常是根据非劣效性试验获批，从而减少了可表明其优效性的临床证据，即使相关药物也可有效地用于罕见的耐药人群，也可能不会被授予孤儿药资格。分页标题

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▲1988年， FDA公布加速针对无药可治的患者的新治疗药品审评，被视为“快速通道”的开端。（数据来源：参考资料[9] ，药明康德微信团队制图）
作者认为，鉴于所调研的大多数抗微生物药物只是增加了选择，因此与以前上市的较少的新抗病毒药物相比，对现有疗法的改善作用可能较小。而一项研究发现， 1980年至2009年间批准的抗微生物药物中。有43％由于上市后销售不佳，而不是出于安全相关原因而退市。即便依据2012年《立即建立抗微生物药物激励机制法案》(GAIN法案) ，使用加快审评、审批计划来批准抗微生物药物，与现有的抗微生物药物相比，可能并不具备显著的临床优势。作者认为，研究存在一些局限，只调研了获批药品，并未涵盖未获得批准的药品。由于在调研中， 47个（占26％）抗微生物药物和264个（占30％）其它药品的IND或NDA申请日期无法确定，因此，所分析的范围，并未涵盖所有获批药品。此外，这项研究只是衡量了FDA对具体的加快审评、审批计划的使用，并未直接考察临床试验的灵活性，例如非劣效性试验的频率、非劣效性边界的大小、患者人数，所使用的特定临床或非临床终点，或存在随机分组，置盲分组和对照组等可能体现监管灵活性的所有要素。