罗氏制药|罗氏、吉利德科学等青睐，TIGIT为何成为癌症免疫新兴靶点 |癌症|肿瘤|肺癌|

▎药明康德内容团队编辑
自从以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂成为癌症治疗的生力军以来，研发人员一直在寻找新一代免疫检查点抑制剂与PD-1/PD-L1联手，提高癌症免疫疗法的效果。近来名为TIGIT的免疫检查点蛋白成为癌症免疫疗法研发领域的热点之一。在上周结束的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，罗氏（Roche）公布了它开发的TIGIT单克隆抗体tiragolumab的2期临床试验结果，吸引了不少参会者的目光。而近日，吉利德科学（Gilead Sciences）公司与Arcus Biosciences公司达成数十亿美元的研发合作，其中一个合作研发项目就是名为AB154的抗TIGIT抗体。
那么TIGIT到底是什么？为什么在众多免疫检查点蛋白中它能够脱颖而出，成为业界关注的热点？目前TIGIT研发管线中又有哪些在研疗法？今天药明康德内容团队将结合公开资料，介绍这一新兴癌症免疫疗法靶点。
TIGIT是什么？
TIGIT的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）。它是一种抑制性受体，在多种类型的T细胞表面表达。 T细胞表面表达着许多种不同的激活性受体和抑制性受体，这些受体经常两两配对，对T细胞的活性进行微调。 TIGIT和激活性受体CD226是一对，它们的共同配体是PVR（CD155）。 TIGIT通过与CD226竞争和PVR的结合，扰乱CD226的激活等机制，抑制T细胞的激活。 TIGIT在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达。

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▲TIGIT调节T细胞免疫反应的机制（图片来源：参考资料[1]）
目前研发管线中的检查点蛋白靶点有很多，包括OX40、TIM-3、LAG-3等等，那么为什么TIGIT成为业界关注的热点？今年年初罗氏宣布将TIGIT抗体tiragolumab推入3期临床开发阶段，显示了该公司对这一在研疗法的信心。而在ASCO年会期间，该公司的高管也介绍了聚焦于TIGIT开发下一代免疫检查点抑制剂的原因。
罗氏为什么选择TIGIT？
罗氏的选择还要从对免疫检查点抑制剂的作用机制谈起。提到免疫检查点抑制剂的作用机制，了解癌症免疫疗法的读者可能并不陌生。过去的理论认为，肿瘤细胞表面表达的PD-L1蛋白，通过与T细胞表面表达的PD-1受体的结合，抑制T细胞的激活并且导致T细胞的耗竭。通过使用PD-1/PD-L1抗体阻断这一相互作用，可以让T细胞重新焕发青春。

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图片来源：参考资料[1]
而最新研究表明，除了在肿瘤中起作用以外，免疫检查点在生成成熟T细胞的过程中也起到重要作用。在淋巴结等淋巴组织中，初始T细胞（na?ve T cell）在抗原呈递细胞的刺激下，复制并活化成为效应T细胞。 PD-L1在这一过程中也起到调控作用。免疫检查点抑制剂能够提高记忆T细胞（memory T cells）的生成数目。而这些细胞具有干细胞的特征，它们不但可以不断增殖，而且是分化为效应T细胞的主力。

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▲对免疫检查点抑制剂作用机制的新理解（图片来源：参考资料[1]）
而进一步研究表明， PD-1和TIGIT在这些具有干细胞特征的记忆T细胞中都有表达。而像LAG-3 ， TIM-3等其它检查点蛋白并没有在这些细胞中表达。因此，罗氏认为，同时靶向PD-L1和TIGIT ，在逆转传统的T细胞耗竭以外，还可以增加具有干细胞特征的记忆T细胞的数目。从而产生更多的效应T细胞，达到更好的杀伤肿瘤的效果。
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▲罗氏选择TIGIT抗体和Tecentriq联用的原因（图片来源：参考资料[1]）
而且，靶向TIGIT的抗体还可能具有其它调节肿瘤微环境的效果。我们知道，抑制T细胞活性的因素不只是免疫检查点蛋白。肿瘤微环境中还有很多其它的免疫抑制因素，包括具有免疫抑制能力的调节性T细胞（Treg）和髓系细胞。与TIGIT相结合的抗体的完整Fc端可能通过与FcγR受体的结合，刺激髓系细胞释放促炎性因子，以及抑制Treg功能，从而更好地发挥T效应细胞的作用。

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▲TIGIT的其它潜在作用机制（图片来源：参考资料[1]）
Tiragolumab与PD-L1抑制剂Tecentriq联用的临床试验结果
在ASCO年会上，罗氏报告了TIGIT抗体tiragolumab与PD-L1抑制剂联用，治疗转移性非小细胞肺癌患者（NSCLC）的2期临床试验结果。试验结果表明，在中位随访时间为10.9个月时，这一组合疗法在PD-L1阳性（TPS>1%）NSCLC患者中达到37%的客观缓解率（ORR），优于安慰剂与Tecentriq的组合（21%）。而在PD-L1高表达的亚组（TPS>50%）中，这一组合的效果更佳， ORR达到66% 。

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图片来源：参考资料[1]
无进展生存期（PFS）数据也表现出类似的趋势，中位随访时间为10.9个月时，接受组合疗法的患者中， PD-L1阳性患者的PFS为5.55个月，而PD-L1高表达患者的中位PFS尚未达到。罗氏已经启动3期临床试验，在PD-L1高表达的NSCLC患者中验证在2期临床研究中观察到的结果，而且该公司已经启动了多项临床试验，探索tiragolumab在治疗胰腺癌、宫颈癌、尿路上皮癌等其它癌症类型方面的效果。
TIGIT研发管线一览
除了罗氏的tiragolumab以外，默沙东（MSD）公司开发的TIGIT抗体MK-7694目前也已经进入2期临床试验，治疗的患者包括NSCLC和黑色素瘤患者。吉利德科学/Arcus Biosciences联合开发的AB154也在2期临床试验中与其它免疫疗法联用，治疗NSCLC患者。目前这些试验数据尚未公布。

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在中国，也有多家生物医药和技术公司投入TIGIT抗体的研发。百济神州在研TIGIT单克隆抗体BGB-A1217已在中国和澳大利亚启动一项1期临床试验，检验BGB-A1217联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的的安全性、耐受性、以及初步抗肿瘤活性。信达生物的TIGIT抗体IBI-939也已经获得中国国家药监局批准，在中国开展1期临床试验。其它公布研发信息的公司还包括复宏汉霖、君实生物和思坦维生物等。
我们期待罗氏在靶向TIGIT疗法方面的研究成果能够在更多的研究中得到证实，为PD-1/PD-L1抑制剂带来一个“好帮手” ，造福更多癌症患者。
参考资料：
[1] ASCO 20 Roche Analyst Event. Retrieved June 3, 2020, from https://www.roche.com/dam/jcr:f5e7c03b-8c92-4c3d-9279-c966910df429/en/irp20200529.pdf
[2] Merck Oncology Overview, ASCO 2020, Retrieved June 3, 2020, from https://s21.q4cdn.com/488056881/files/doc_presentations/2020/06/MRK-ASCO-2020-Presentation.pdf
[3] TIGIT pipeline. https://www.biocentury.com/article/305295?customType=sResults_%2Fsearch%2FTIGIT&kwh=TIGIT%3C%7C%3Etigit
[4] Tigit mystery deepens with Merck's clinical expansion. Retrieved June 3, 2020, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/snippets/tigit-mystery-deepens-mercks-clinical-expansion 分页标题
【罗氏制药|罗氏、吉利德科学等青睐，TIGIT为何成为癌症免疫新兴靶点】注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。