医脉通肝脏科TB高分综述：肝硬化患者的止血平衡改变

基于长期的常规凝血检测，肝硬化患者常被认为处于一种“出血前状态” 。但其实肝硬化的止血平衡要复杂得多，涉及到止血与凝血的每一个过程。止血事实上是促凝血因子和抗血栓因子之间严格平衡的结果，包括一期止血（血小板止血栓的形成）、二期止血（纤维蛋白凝块形成）和纤维蛋白溶解。由于肝脏在这些过程中起着关键作用，其功能的改变会广泛影响整体的止血平衡。
肝病领域高分期刊 Hepatology（影响因子：14.971）于近日发表了一篇题为《肝硬化患者的止血改变》的综述，主要论述了肝硬化患者的一期、二期止血和纤维蛋白溶解的改变。
一期止血改变
1. 出血前改变
在临床上，约70%的肝硬化患者伴有血小板减少（血小板计数<150×10^9/L），而约1%-2%的肝硬化患者伴有重度血小板减少（血小板计数<50×10^9/L）。肝硬化相关血小板减少的原因包括血小板生成减少和血小板清除增加（图1）。

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图1 肝硬化患者血小板减少症病因的示意图（smart.servier.com）
注：在肝硬化患者中，肝细胞数量减少，肝细胞的生产能力不断下降，同时Ashwell-Morell受体的位置发生改变，导致TPO的生成减少。由于在脾脏中的血小板聚集增加， TPO清除增加，导致TPO水平进一步降低。这些TPO水平的降低，加上酒精、病毒和药物引起的骨髓抑制，导致血小板的生成减少。随后，由于脾功能亢进、抗血小板抗体和凝血过程激活，血小板清除率升高，导致血小板计数进一步下降。
Plts：血小板；TPO：血小板生成素；OH：酒精；Ab：抗体。
网织血小板（或称未成熟血小板）和血小板糖盏蛋白（是血小板膜糖蛋白GPIb的胞外部分，而GPIb是血小板膜表面含量最丰富的糖蛋白之一）是血小板生成的指标，理论上，在肝硬化患者中这两个指标是减少的。但临床上，网织血小板分数和糖盏蛋白指数在肝硬化患者（相较于健康人群）和伴有血小板减少的肝硬化患者（相较于非血小板减少的肝硬化患者）中可见增加。事实上，网织血小板在HCV相关肝硬化患者中是增加的，在酒精和HBV相关肝硬化患者中是减少的。此外，肝硬化患者中可见平均血小板存活率降低，表明血小板更新率增加。
（1）血小板生成减少
血小板生成减少主要是由于血小板生成素（TPO）减少和骨髓抑制。
TPO是最重要的生理性血小板生成调节因子，主要由肝细胞产生，并主要通过结合于血小板上而被清除。剩余的循环中TPO水平取决于血小板质量。事实上， TPO清除率会随着血小板计数的降低而降低，使得TPO增加。据报道，与血小板减少的非肝硬化患者和非血小板减少的肝硬化患者相比，血小板减少合并肝硬化患者的TPO增加不足。总之， TPO水平下降是肝硬化相关血小板减少症的主要原因，其水平降低的可能原因是肝脏生产能力下降、Ashwell-Morell受体功能损伤和/或脾脏中血小板聚集导致的降解增加。
骨髓抑制也可能与肝硬化相关血小板减少有关。而饮酒和某些药物（如硫唑嘌呤）可导致骨髓抑制。
（2）血小板清除增加
导致肝硬化中血小板清除率增加三大机制是：脾功能亢进、抗血小板抗体和凝血过程激活引起血小板消耗。
2. 血栓生成前改变
（1） ADAMTS13活性降低
血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）主要将血浆中大分子量的血管性血友病因子（VWF）多聚体降解成为黏附活性低的小分子片段。 VWF多聚体具有止血功能，所以ADAMTS13具有抗血栓形成的作用。
ADAMTS13活性降低，导致VWF活性增强，可能是一种补偿血小板减少的机制。该机制需进一步研究。
（2）VWF:Ag增加分页标题
肝硬化患者的血管性血友病因子抗原抗原（VWF:Ag ，内皮细胞和巨核细胞产生）水平会增加，增加的VWF:Ag可以补偿血小板减少。
二期止血改变
健康人群和肝硬化患者的凝血和纤溶过程如图2所示。

本文插图

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图2 健康受试者和肝硬化患者凝血和纤溶的简化示意图
注：凝血用黑色表示，纤维蛋白溶解用蓝色表示，它们各自的抑制剂用红色表示，血小板成分用绿色表示。
TF：组织因子；AT：抗凝血酶；TFPI：组织因子途径抑制物；PS：蛋白S；APC：活化蛋白质C；PL：磷脂（主要存在于血小板）；cfDNA：游离DNA；NETs：中性粒细胞胞外杀菌网络；tPA：组织型纤溶酶原激活物；uPA：尿激酶型纤溶酶原激活剂；PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂-1；TAFI：凝血酶激活的纤溶抑制物；α2-AP：α2抗纤溶酶。
1. 凝血因子
凝血因子多由肝细胞产生。常规凝血检测中可见肝硬化患者的凝血因子减少，但这些检测并不能反映机体内凝血酶的总生成量，也与出血的发生无关。
2. 纤维蛋白原
与其他凝血因子相反，纤维蛋白原水平仅在晚期肝硬化患者中降低。这可能是由于潜在的炎症反应所致，因为纤维蛋白原是一种急性期蛋白。
肝硬化患者凝血酶原时间延长的原因之一是纤维蛋白单体的聚集反应受损。一些研究发现肝硬化患者的纤维蛋白原结合唾液酸（SA）增加，而纤维蛋白原SA水平升高与凝血酶原时间延长相关。
3. 促凝微粒
肝硬化患者的促凝微粒增加，特别是组织因子微粒（TF-MP），后者可激活凝血因子VII ，随后激活凝血因子IX 。在肝硬化中，内皮细胞、淋巴细胞、红细胞、肝细胞和血小板来源的循环微粒增加，导致了其高凝状态。
纤维蛋白溶解
纤维蛋白溶解是一个复杂的过程，在肝硬化中也会发生改变。关键步骤是纤溶酶原激活成纤溶酶，从而降解纤维蛋白凝块。纤溶酶原主要由组织型纤溶酶原激活物（tPA）激活。 tPA由内皮细胞产生，并在与纤维蛋白结合时激活纤溶酶。 tPA可被抑制剂（主要是纤溶酶原激活物抑制剂-1[PAI-1]）快速灭活。 PAI-1由内皮细胞和血小板释放，并由细胞因子上调。肝细胞产生的α2抗纤溶酶（α2-AP）和凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）可进一步抑制纤溶。
1. 纤溶酶原
肝硬化患者的纤溶酶原水平和活性会降低，在原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者中可能降低到更低水平。除了合成减少之外，凝血激活的后消耗也是纤溶酶原水平降低的原因。事实上，肝素治疗后血浆纤溶酶原水平可升高。
2. tPA
肝硬化中组织型纤溶酶原激活物（tPA）水平会升高，其活性增强提示PAI-1减少。
3. 纤维蛋白溶解抑制剂
肝硬化中的TAFI抗原和α2-AP水平会下降。不同病因导致的肝硬化其α2-AP水平也有所差异，在酒精性肝硬化中α2-AP有所降低，但在PBC中并无变化。
结语
【医脉通肝脏科TB高分综述：肝硬化患者的止血平衡改变】肝硬化患者的止血功能发生了许多改变，随着肝硬化严重程度的增加，其变化愈加复杂。由此导致的止血失衡是高度个体化的，取决于肝硬化的病因和严重程度、脾功能亢进和药物治疗情况。止血平衡的改变可导致肝硬化患者处于高凝状态。而止血平衡的改变及其失衡将决定患者血栓形成和出血的风险。