古麻今醉：肥胖与胃肠道癌:脂肪与肿瘤微环境的相互关系

越来越多的研究发现，肥胖和多种肿瘤存在密切联系，但目前对于肥胖如何影响肿瘤微环境中的细胞和非细胞成分并进一步影响肿瘤的发生、发展和治疗，仍不十分清楚。肿瘤微环境是一个复杂的细胞环境，包含有血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓来源的炎性细胞、信号分子和细胞外基质。肥胖，尤其是内脏性肥胖，可能会导致脂肪微环境与肿瘤微环境中的关键通路失调，从而促进细胞癌变。 2018年《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》上发表了题为《Obesity and gastrointestinal cancer: the interrelationship of adipose and tumour microenvironments》的综述，阐述了内脏肥胖与胃肠道恶性肿瘤关联的关键通路，包括炎症、缺氧、间质和免疫细胞功能改变、能量代谢和血管生成等方面，现介绍如下。

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大规模流行病学研究表明，肥胖是胃肠道肿瘤（包括食道、肝脏、结肠、贲门和胰腺）的危险因素，肿瘤的发生风险与肥胖之间的联系，如表1所示。肥胖对肿瘤的促进作用可发生在局部，也可通过炎症循环、生长因子和与脂肪组织炎症相关的代谢介质以及旁分泌和自分泌作用在全身。

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Data from a meta-analysis reported by the International Agency for Research on Cancer (IARC) working group
1肥胖相关性炎症
大部分的脂肪组织分布于皮下和内脏，主要功能是维持能量平衡，但它同时作为内分泌器官，释放激素、生长因子和脂肪因子等细胞信号蛋白。与皮下脂肪组织相比，内脏脂肪组织（Visceral adipose tissue, VAT）包括网膜、肠系膜、网膜、性腺、心外膜和腹膜后脂肪垫等，统称为中央库，是肥胖引发炎症和代谢改变的关键来源。在VAT内，脂肪细胞约占脂肪组织体积的90% ，但脂肪组织也富含基质-血管部分的其他细胞，包括先天和适应性免疫细胞、内皮细胞、周细胞、成纤维细胞以及干细胞和祖细胞。瘦素是来源于脂肪细胞的一种脂肪因子，血清中的瘦素水平随着肥胖的增加而增加，在控制食欲和能量消耗方面起着中心作用。瘦素具有广泛的免疫调节作用，刺激巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤（NK）细胞释放IL-6、TNF、IL-8和IL-12等炎性细胞因子，也可刺激调节性免疫系统中的Th1型免疫应答，还可通过促进细胞增生、转移、抑制凋亡和血管再生等途径促进肿瘤进展。最终，肥胖患者体内的炎症细胞因子和脂肪因子含量增多除局部炎症外，从VAT进入循环系统后引起邻近和远端脏器慢性低度炎症（图2）。

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图2. 肥胖在大网膜内诱导局部炎症状态并在其他部位发挥促癌作用
2肥胖与肿瘤特征标记物
2000年，道格拉斯·哈纳汉（Douglas Hanahan）和罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）提出了对肿瘤的分子学认识，最初纳入六个特征包括血管持续再生、侵袭和转移、生长和复制、自给自足、对抗生长信号的抵抗和逃避细胞凋亡。现在人们已经认识到，肿瘤的定义不仅仅包括癌细胞的功能特性、微环境的影响，也包含炎症，因为炎症是肿瘤的诱发因素，即所谓肿瘤的第七个标志。与肥胖相关的炎症可能受全身性脂肪因子、促炎细胞因子、内分泌代谢以及肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）内的多重影响。有10- 50%的肥胖症患者可能不存在代谢异常，但他们通常患有慢性系统性炎症，循环系统中肿瘤坏死因子、IFN-γ和C反应蛋白等炎性细胞因子水平升高，可能助长了肿瘤的发生发展侵犯或转移。分页标题
3肥胖的抗肿瘤免疫
抗肿瘤免疫的周期始于成熟的树突状细胞通过肿瘤抗原结合主要组织相容性复合体I （MHC I）或MHC II分子，进而刺激淋巴结的原始T细胞，导致效应T细胞的激活和克隆扩增。在趋化因子作用下，激活后的效应T细胞迁移到肿瘤组织，并渗入肿瘤。细胞毒性CD8+ T细胞一旦遇到同源抗原，便会杀死靶细胞，导致靶细胞释放出额外的肿瘤抗原并被树突细胞处理，周而复始。然而，由于肿瘤发展出多种规避策略，以及TME内具有缺氧、酸中毒和营养剥夺等特征，这些都可抑制抗肿瘤免疫，从而逃避免疫监视。例如在结直肠癌和前列腺癌的研究中表明，在局部TME富含脂肪细胞的微环境中，肿瘤细胞-脂肪细胞相互作用可导致肿瘤依赖于脂肪细胞产生的营养物质、生长因子和炎性细胞因子。
4肥胖引起的免疫变化
4.1内脏脂肪组织免疫细胞谱的改变
虽然免疫细胞、脂肪细胞和肿瘤细胞之间的局部相互作用发生在TME内，但随着肥胖的发展，全身改变首先发生在脂肪库中的某个器官水平，尤其是脂肪库中的VAT 。无论是通过原位诱导扩增，还是通过血液、骨髓和邻近组织的主动招募，随着肥胖水平的增加， VAT内和肝脏内先天和适应性免疫细胞群的正常稳态分布都发生了显著变化。在VAT中，脂肪生成、脂毒性、多不饱和脂肪酸组成和脂肪组织纤维化等因素通过免疫细胞亚群组成的改变以及细胞因子和生长因子（包括IL-6、瘦素、VEGF和IGF1）的产生参与肥胖相关炎症。 VAT的特点是低数量的激活中性粒细胞、肥大细胞、M2型巨噬细胞、NK T（iNKT）细胞，调节性T细胞（Treg细胞）和CD4+ Th2细胞，与IL-4、IL-10和脂联素发挥重要的自我平衡的抗炎作用（图3）。

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图3. 胖和瘦的机体，大网膜、肝脏和血液中免疫细胞的构成
4.2肝脏免疫细胞谱的改变
在肥胖患者中，肝脏吸收更多的炎性脂肪因子，尤其是通过门静脉系统吸收VAT中分泌的脂肪因子，以及相关的生长因子、激素、细胞因子、趋化因子和游离脂肪酸。在健康、瘦弱的个体中，肝脏通过产生以IL-10为主的抗炎因子和肝Treg细胞的选择性扩增来维持免疫耐受。肝细胞内甘油三酯含量增加、纤维化、游离脂肪酸水平增加和肝细胞死亡都可能导致肥胖个体肝脏局部炎症和免疫细胞活化增强。在免疫、炎症和代谢过程的局部和系统环境中， VAT和肝脏紧密相连，这些过程可能存在协同作用，而且当它们结合起来时，明显产生了与致癌风险相关的代谢、免疫和炎症变化。
4.3循环免疫细胞谱的改变
在循环系统中，肥胖与系统性炎症相关的因素包括瘦素、IL-6、IFN-γ、肿瘤坏死因子、生长因子、抵抗素、生长素、C反应蛋白和一系列的趋化因子包括CC-趋化因子配体2（CCL2）和CCL5（图3）。肥胖本身就可以引起先天和适应性免疫细胞循环的变化，包括CD8 +细胞毒性T淋巴细胞的减少以及M1型巨噬细胞、CD4+ T细胞、B细胞和NK细胞的增加。
5肿瘤微环境的特殊组成
5.1脂肪干细胞
虽然到目前为止大多数研究都集中在过度肥胖的全身影响上，但脂肪细胞本身也是TME的活跃参与者。肿瘤中的脂肪细胞与肿瘤细胞有密切的接触，且被认为是致癌的重要因素之一。
在脂肪库和TME间质中，脂肪细胞祖细胞（ASCs）约占脂肪组织间质-血管部分细胞的15-30% ，可被TME中的CCR2和CXCR4配体等趋化因子激活。由于缺乏MHC II的表达和对共刺激分子的应答， ASCs在免疫学上具有优势，它也可能在肿瘤和TME免疫细胞之间的界面发挥免疫调节作用，特别是通过降低NK细胞、细胞因子和B细胞的应答。肥胖患者的ASCs与正常体重个体的ASCs在功能上存在差异;例如，肥胖增强了ASCs分化为脂肪细胞的能力，从而导致组织修复能力的降低和炎症基因的上调（图4）。分页标题

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图4. 脂肪细胞、干细胞和肿瘤微环境之间的相互作用
5.2成纤维细胞及TME中的细胞外基质
在TME中， ASCs促进纤维化并提供肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的来源。 CAFs是肿瘤细胞周围基质的主要细胞类型。特点是α-smooth肌肉肌动蛋白（α-SMA），神经/胶质抗原2（NG2），固生蛋白 C和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）的表达，这些细胞与肿瘤的较差预后相关。致密而坚硬的ECM（细胞外基质）促进细胞因子信号、上皮细胞形态和干细胞分化表发生改变，骨膜素等受体的表达，共同促使组织富含肿瘤干细胞，最终对转移性疾病发展创造了一个至关重要的促肿瘤微环境。
5.3上皮细胞向间充质的转变
ASCs、脂肪微环境和TME之间的另一个重要联系是在TME中促进EMT ，进而促进肿瘤侵袭性以及相对耐药。 EMT是上皮细胞获得间充质样特性（迁移、逃避凋亡和产生ECM成分的能力增强）的过程，被认为是肿瘤细胞获得转移能力的关键步骤。 EMT发生时，上皮细胞顶端-基底极性和细胞-细胞连接丧失，细胞骨架重组，信号和基因表达发生相关改变。
6肥胖与TME相联系的因素
6.1炎症
尽管TME中的炎症可以受到来自VAT和脂肪肝等系统性因素的影响，肿瘤邻近的脂肪组织也可能作为一种能源，不仅为肿瘤细胞，也为TME中的免疫细胞和基质细胞提供非酯化脂肪酸和生长因子，并且脂肪细胞可通过释放局部炎症介质影响TME 。
6.2低氧
VAT和TME中的缺氧是肥胖特有的局部和全身炎症的关键因素，是脂肪微环境和TME之间潜在的联系。脂肪组织库随着脂肪细胞的生长而缺氧，超过氧气的扩散能力，从而引发和促进炎症过程，包括巨噬细胞的招募、脂肪因子分泌的增强、葡萄糖利用的增加、胰岛素抵抗和乳酸的产生。
6.3代谢
细胞代谢，尤其是氧化磷酸化和糖酵解之间的平衡，也是连接脂肪微环境和TME的共同主题，不仅与肿瘤和癌前细胞有关，也与免疫细胞有关。在TME中，基质细胞产生的能量可以逆转Warburg效应，这是一个被称为代谢共生的过程，在这个过程中，缺氧糖酵解肿瘤中的乳酸可以作为氧化磷酸化和ATP生成的代谢物。下图展示了肥胖状态如何影响TME中不同的细胞过程，特别是缺氧、能量代谢和血管生成这三个相互关联的过程。

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7靶向肥胖，预防肿瘤
治疗肥胖或阻断与之相关的关键代谢和内分泌途径是否能降低肿瘤风险？这需要前瞻性、随机对照临床试验来解决这个问题，并需要大样本的患者以及长期随访。目前大多数有关肿瘤和肥胖之间联系的研究都是在小鼠模型中进行的，或者间接地在人类中研究炎症标志物。在2017年的一项系统回顾中，观察对生活方式进行干预后，对其脂肪组织基因表达谱的影响，结果发现，通过减少饮食摄入量和/或增加身体活动导致体重下降等这些干预措施，会改变脂肪因子和炎症标记物的基因表达，这表明体重减少可以减弱关键的炎症因子和肿瘤相关转录因子的活性。对于人类来说，体重减轻通常与C反应蛋白水平， IL–6 ， TNF的减少以及一些肿瘤促进转录因子的活动的降低包括NF-κB ， STAT3和AP1相关。
【古麻今醉：肥胖与胃肠道癌:脂肪与肿瘤微环境的相互关系】肥胖症和许多肿瘤之间的流行病学联系已经得到牢固的证实，但相关的研究仍处于起步阶段，迄今为止，还没有发现肥胖特有的风险标志或特定靶标。肥胖和TME的平行过程，包括缺氧、免疫功能改变、脂肪因子和细胞因子的产生、ASCs、CAFs、缺氧、代谢和血管生成，是未来研究的关键领域，需要进一步研究来阐明肥胖相关致癌途径的具体生物学机制，并确定可行的预防和治疗靶点。分页标题