【肝癌】癌症科普:为什么说运动能预防肝癌,只因这个细胞卫士
肝癌是全球第四大癌症死因 , 每年有逾80万人确诊 , 一半以上在中国 。 目前 , 晚期肝癌真正有效的疗法很少(死亡率接近于发病率) , 预防尤为重要 。 近日《肝脏病学杂志》发表的一项新研究表明 , 主动运动有助于预防最常见的肝癌——肝细胞癌 。
【【肝癌】癌症科普:为什么说运动能预防肝癌,只因这个细胞卫士】
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研究人员通过人口数据发现 , 经常锻炼的人患肝癌的几率较低 。 通过动物实验 , 他们证实了运动可阻止与肥胖和2型糖尿病相关的脂肪肝小鼠肝癌的发展 。
他们通过研究揭示了背后的机制 。 原来 , 运动预防肝癌是通过分子信号通路起作用的 , 其中两种通路发挥了重要作用——抑癌基因TP53和应激活化蛋白激酶JNK1 。 他们证明 , 运动可激活p53 , 这对细胞周期抑制剂p27的调节很重要 , 能阻止那些注定会癌变的细胞持续生长 。
今天 , 我们来认识一下这个重要的抑癌基因TP53 。
“细胞守护者”——抑癌基因TP53
TP53通过暂停G1细胞周期检查点的细胞分裂 , 来保护基因组的完整性 , 从而实现DNA 修复 。 另外 , 当DNA复制的保真度受突变或毒性威胁时 , TP53会触发细胞凋亡 。
在好医友接到的众多肝癌患者中 , 相当一部分患者的基因检测显示携带TP53功能丧失性突变 , 这种有害突变会导致基因组不稳定 , 使正常的细胞死亡途径受损 。
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TP53分布:多种调节因子控制p53的活性(顶部) , 而p53又控制了许多不同的生物过程(底部) 。 每个节点代表一个基因 , 每一行代表一个相互作用 。 直接p53输入用蓝线表示 , 直接p53输出用红线表示 。 值得注意的是 , p53通过激活多个靶基因来控制效应过程 。 下游路径高度互联(灰色线) 。 交互被注释为正(箭头)、负(T形条)或修改(实心圆) 。
对此 , 曾多次获评“美国顶级医生”的好医友医疗网美国肿瘤学专家迈克尔·卡斯特罗(Michael Castro)博士解释说 , 由于TP53突变会阻碍DNA修复 , 因此破坏DNA或进一步挑战DNA修复的治疗 , 可能特别有效 。 其中包括铂类化疗(如奥沙利铂)、PARP抑制剂(如奥拉帕尼)、以及ATM和ATR抑制剂 。
在癌症进展时 , 可考虑与TP53相关的几种解决方案 。
1、Wee1激酶抑制剂Adavosertib (AZD1775)
Adavosertib是Wee1激酶(IC50:5.2nmol/L)的一种选择性小分子抑制剂 , 可抑制CDC2Tyr 15的磷酸化 , 并可抑制多种p53缺陷肿瘤细胞系中的Wee1活性 。 通过阻断Wee1 , Adavosertib诱导G2检查点逃逸 , 从而增强DNA损伤剂和或放疗的凋亡效应 。 从本质上讲 , Adavosertib通过使细胞再次失去修复含铂DNA加合物的机会来逆转铂耐药性 。
2、在研新药APR-246
新药APR-246是TP53突变的另一个潜在研究药物 。 它是一种前体药物 , 可转化为活性化合物亚甲基奎宁(MQ) 。 MQ是一种Michael受体 , 它与突变体TP53中的半胱氨酸残基结合 , 恢复其野生型构象并重新建立肿瘤抑制功能 。 在铂难治性上皮性卵巢癌的研究中 , APR-246完全恢复了顺铂和阿霉素对p53突变耐药卵巢癌细胞的敏感性 , 与化疗药物TP53恢复剂产生了很强的协同作用 。
3、基因疗法
基因疗法是治疗TP53缺陷性癌症的另一种策略 。 SGT-53是一种阳离子脂质体复合物 , 将正常人野生型TP53基因序列包埋在质粒骨架中 。 这种复合物已被证明能将TP53 cDNA传递给肿瘤细胞 。 p53 cDNA序列的引入有望恢复wtp53在凋亡途径中的功能 。
4、在研药物Kevetrin (hydrochloride)
大多数癌细胞保留一个正常的TP53拷贝 。 在这种情况下 , 在研药物Kevetrin (hydrochloride)似乎能稳定野生型p53蛋白 , 并可能增加TP53基因表达并恢复正常的细胞死亡 , 即TP53突变细胞的凋亡 。 通过激活p53 , Kevetrin诱导p21的表达并充当细胞周期进程的抑制剂 。 活化的p53诱导PUMA表达以启动细胞凋亡 。 除激活p53外 , Kevetrin还通过降低CDK1和cdc25并增加Wee-1调节蛋白诱导细胞周期阻滞的G2/M期 。分页标题
支招:如何预防TP53基因突变?
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TP53基因被视为“细胞守护者”和“致癌基因的警察” , 有研究表明 , 一些环境和饮食因素会直接导致TP53基因的突变:
·食物中的黄曲霉素B1 , 尤其是发霉的食物 。
·乙肝病毒感染 , 这会导致肝细胞癌 , 其中也涉及到TP53的变化 。
·非黑色素瘤皮肤癌的TP53基因突变与紫外线接触有关 。
·吸烟可引起TP53突变 , 与肺癌的发生相关 。
因此 , 如果我们能在生活中减少以上刺激TP53突变的因素 , 就能好好保护TP53基因 , 一定程度上预防癌症的发生 。
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