心脏好不好，胆固醇说的不算？真正做主的竟是个抢饭碗的家伙么？心脏好不好

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作者：子非鱼

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最近胆固醇家族颇不太平。上个月一向手握“好人卡”的高密度脂蛋白（HDL）名节终不保，被科研者们拉下了神坛，其恶名程度似要比肩“心塞好手”低密度脂蛋白（LDL），因而掀起了巨大波澜。（详情请看《“好”胆固醇不存在？！HDL这浓眉大眼的家伙也叛变了》）

而近日，处于风口浪尖的胆固醇又再次摊上了大事。不少研究者认为衡量心脏疾病风险，常规胆固醇检测压根做不了主，因而需要将此话语权重新赋予给新上任的蛋白——血液载脂蛋白B（apoB）。

竞争者apoB强势上位

加拿大麦吉尔大学的心脏病专家Allan Sniderman对此看法极为赞成，并表示大多数医生只通过标准胆固醇指数（衡量非高密度脂蛋白或低密度脂蛋白胆固醇水平）来判断心脏病风险，可能会危及患者的生命。

此外，一些研究人员也认为，在衡量血液中循环的胆固醇颗粒数量上，载脂蛋白B（apoB）绝对是比胆固醇水平更为真实的指标。Sniderman指出，常规的apoB检测（费用仅为20美元）将能够确认数百万患者，使其能尽早从降胆固醇治疗中获益，并且可让患者免除一些不必要的治疗。

多年来，Sniderman和其他科学家一直在对apoB进行孜孜不倦地研究，而最近心脏病患者临床数据的再分析以及相关遗传学研究也进一步提高了他们的信心。上个月美国心脏协会（AHA）会议上，Sniderman就美国人口健康状况的一次著名普查进行了全国健康和营养调查（NHANES）。

而在此次复审过程中，他比较了不同apoB水平但非高密度脂蛋白胆固醇指数相同的人，再次强调了对apoB蛋白进行检测的重要性。他还指出，在美国具有最高apoB指数的患者在未来15年内将遭受近300万次心脏病发作、中风和其他心血管事件。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的血脂学家Daniel Rader也明确指出，LDL胆固醇并非心血管疾病风险衡量的最佳标准。然而，对此结论科研者们也并非全都赞同，也有很多科学家对其表示质疑。

德克萨斯大学西南医学中心的胆固醇研究人员Scott Grundy，已经帮助起草了多套心脏病护理指南，却表示现有的许多证据表明，apoB对LDL胆固醇的预测能力并不是很强。而且他认为改变临床实践将会带来破坏性的结果，不过，标准的心脏疾病风险指南也确实淡化或忽略了apoB，而帮助医生决定哪些患者需要进行治疗的算法也不包含apoB。

而现阶段，apoB支持者迎来一个新的机会来证明他们的观点。一个由研究者和医生组成的委员会正在重新审视由美国心脏病学会（ACC）和AHA公布的美国最具影响力的胆固醇治疗建议，且将于明年发布其最新版本。

英国剑桥大学的心脏病专家和遗传流行病学家Brian Ference表示，欧洲的同类药物也正在进行重新修订，尽管新版本在2到3年内并不会准备好。

PK胆固醇，apoB略胜一筹

当然，也没有人会期望这些最新的修正版本会完全用apoB来代替胆固醇检测，但其支持者表示，目前已有越来越多的科学证实这一点。血液中，胆固醇通常会以含有蛋白质的颗粒存在，如HDL，LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）。而当某些微粒（如LDL和VLDL）停滞于动脉内壁时，就可能导致动脉粥样硬化。

在这个低密度脂蛋白颗粒的图示中，载脂蛋白B（蓝色）被各种形式的胆固醇（橙色和黄色）和其他脂质包围。

因而，总胆固醇水平是第一个被广泛衡量心脏病风险的指标，但当研究人员发现HDL可能具有保护作用之后，则LDL胆固醇成为风险评价基准。而现在一些医生则主张以非HDL胆固醇为评价标准，其中包括多种胆固醇类型，LDL和VLDL。

然而，所有这些措施只是揭示了血液中脂质的含量，并不代表胆固醇运载颗粒的数量。相比之下，ApoB则针对它们的丰度提供了直接量度，因为每个LDL或VLDL颗粒只包含单个拷贝的蛋白质。

不过，Ference表示，即便apoB能在85%的时间段里预测出LDL胆固醇的水平，为一个病人发展心血管疾病的可能性提供准确的预测，仍存在15％的出错率。

2009年的一项研究发现，近半数因心脏病发作入院的患者LDL水平正常或偏低。因此，通过单独测量低密度脂蛋白，医生有可能忽视需要治疗的人，或者如果他们已经在服用降低胆固醇水平的药物，则需要更严格的治疗方案。

与此同时，一些患者在服用降低高LDL胆固醇水平药物后可能不需要治疗，Sniderman说。对心血管疾病风险进行更具鉴别性的测试可以使这些人免于潜在的副作用并节省金钱。虽然降胆固醇的他汀类药物价格便宜，但当他汀类药物药效不足而必须服用的新药时，如PCSK9抑制剂，每年将会花费数万美元。

根据Sniderman的说法，之所以转向测量apoB可以改善心脏疾病的诊断，因为它更好地反映了心血管疾病的机制。而Rader也表示，已有科学数据证实，心血管疾病的危险因素在于低密度脂蛋白颗粒本身，而非颗粒中所含的胆固醇。当这些颗粒越多的通过患者血液，就越会积累于动脉壁上，而心血管疾病的可能性越高。

由于低密度脂蛋白胆固醇和apoB相互交织，检测胆固醇和蛋白的两种方法对许多患者均会产生同样的结果。然而，考虑到颗粒中胆固醇的含量会有所不同，因此LDL胆固醇水平对那些没有大颗粒或有很多小颗粒的患者也许有误导作用。

apoB的遗传性分析

目前没有任何药物能降低apoB的含量，整体上不受胆固醇降低效果的影响。2015年的一篇论文中，Sniderman及其同事重新分析了著名的Framingham心脏研究数据——该研究近70年来一直在探索心血管疾病的起因。

研究小组发现，存活至少20年的患者，其apoB和非HDL胆固醇水平较低。但是，即使非HDL胆固醇水平较低，心脏病风险最大的患者也具有高水平的apoB。同样，在AHA会议上Sniderman重新评估NHANES数据后也表明，apoB是心脏疾病风险的一个更好预测因子。

而apoB的遗传性分析是基于一种孟德尔随机化方法，即研究者通过大量患者的遗传数据梳理出影响特定性状的基因突变，随后跟踪突变者身体健康的变化。Ference认为这本质上是自然的随机试验。9月，Ference和他的同事在The Journal of the American Medical Association期刊所发表的一项研究分析了参与胆固醇代谢的两个基因突变体的影响：CETP和HMGCR。

研究人员利用超过10万名患者的数据发现，CETP低表达的患者体内apoB和LDL胆固醇水平均相应降低，并且相比于高表达CETP的患者，罹患心血管事件如心肌梗塞或中风的可能性较小。

但是当研究者们分析那些HMGCR酶活性不足的患者时，则发现apoB和LDL胆固醇水平存在显著的差异。尽管患者的LDL胆固醇水平进一步下降，但其apoB水平和心血管风险并没有下降。这种差异表明降低apoB比降低LDL有更大的保护作用。

约翰霍普金斯大学医学院的预防性心脏病专家Seth Martin说，情况已经很清楚了，这项研究已经证实，即使当LDL胆固醇水平受到控制，apoB也能准确预测心血管疾病风险，是一种重要的风险预测因子。

apoB踢走胆固醇？没那么简单！

可即便如此，通过胆固醇来预测心脏疾病风险的现状不会发生很大改变。爱荷华大学的预防心脏病学家和流行病学家Jennifer Robinson，也是2013年起草了最新的ACC/AHA建议的委员会副主席，指出大多数的初级保健医生并不会过多考虑apoB和非HDL胆固醇之间关系。

同时，ACC / AHA委员会的科罗拉多大学医学院的心脏病学家Robert Eckel也同意这一观点。并不认为apoB能改变心脏疾病风险预测的现状。

而许多apoB拥护者虽然心有不甘，但也不得不同意，LDL胆固醇在心脏疾病医疗过程中的根深蒂固。但是，如果未来的指导方针开始强调ApoB的诊断价值，而制药公司开始将其作为目标，Ference认为医生最终会注意到此蛋白。确实，尽管有人认为LDL胆固醇这个风险预测因子已经足够了，但是随着我们走向更个性化的药物，很显然它并不是最佳预测因子。

参考文献：

http://www.sciencemag.org/news/2017/12/it-time-retire-cholesterol-tests

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