免疫疗法抗癌再升级！麻省理工学院80后教授卢冠达团队设计“基因今年注定是免疫疗法里程碑式的一年

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今年注定是免疫疗法里程碑式的一年，8 月，美国食品及药品监督管理局（FDA）宣布通过首款革命性癌症疗法 CAR-T 疗法 Kymriah，就在本月 19 日，FDA 批准了其第二款 CAR-T 疗法 Yescarta。

近日，来自麻省理工学院的研究者们在这一疗法上又做出新突破——科学家通过人工合成免疫调节基因电路，识别某些癌症的特异标志物，激活特定肿瘤导向的免疫反应，避免其他健康细胞或器官遭受攻击，进而更高效安全地对抗癌症，该研究发表在近期的《细胞》（Cell）杂志上。

图 | 合成基因电路可以提升癌症免疫治疗的效率

基因电路或许听起来抽象，但如果以一个智能家居的案例来说则会比较容易理解。家里的智能环境侦测器可以侦测室内的 pm2.5，pm2.5 就是输入（input），当侦测器感知到 pm2.5 指数过高，就会自动启动空气清净机，这就是输出（output）。而基因的表现、功能也可以受到外界的输入而开启（turn on）或关闭（turn off）——这就是基因电路的概念。

但是，时下最火的免疫疗法为什么需要应用到这种基因电路呢？我们都知道，目前免疫疗法主要是通过基因工程技术给免疫细胞加入一个能识别肿瘤细胞的靶基因，使其可以特异性识别癌细胞，在体外扩增后再次注入患者体内，达到消灭癌细胞的效果。由于免疫疗法是借助患者自身免疫系统对癌细胞进行攻击，相比传统的癌症更为高效直接，被广泛认为将是未来最有效的癌症治疗手段。

但是，这种疗法同样存在难以克服的弊端：尽管从一些临床试验结果来看免疫疗法是成功的，但对于一些疾病来说，只有约 30-40% 的患者会产生免疫反应。更严重的是，即使只是局部存在癌细胞，目前的免疫疗法也会将全身免疫系统的激活，因此带来巨大的副作用——细胞免疫风暴。

细胞免疫风暴是指体液中多种细胞因子迅速大量产生的现象，如果免疫系统被激活到极限程度或者失去控制，就会对宿主造成伤害，主要表现为发热、疼痛，严重时甚至引起死亡。

图 | T 细胞

由麻省理工学院生物工程学、电机工程和计算机科学副教授卢冠达（Timothy K. Lu）带领的团队则另辟蹊径，似乎找到了克制这种“牵一发而动全身”弊端的利器——“与门”（AND gate）。

图 | 与门

与门是数字逻辑中实现逻辑与的逻辑门（逻辑门是集成电路的基本组件），常用于电子工程。与门对应的是“与逻辑”：当一件事情的几个条件全部具备之后，这件事情才能发生，否则不能发生。基于与门这一概念，卢冠达团队设计了具有两个启动子的免疫调节基因电路，就好比是给基因电路加了两把锁——即双启动子，而开锁的钥匙正是特定癌细胞的活跃蛋白，只有两个启动子同时被激活，整个基因表达体系才会运作。

具体而言，整个基因电路的免疫调节过程包括三个阶段：

1、基因电路呈递：通过病毒载体将基因电路呈递给目标细胞后，基于 RNA 水平的合成启动子与肿瘤细胞的特定活跃蛋白结合活化。

2、基因电路验证及免疫调节：当两个启动子 p1、p2 同时活化时，具有免疫原性的细胞表面蛋白 STE、细胞因子 IL12、趋化因子 CCL21、以及免疫检查点抑制剂抗体 anti-PD1 将会作为“输出”产生，同时免疫调节信号将传递给 T 细胞。

3、T 细胞免疫：癌细胞特异表达的复合免疫调节子介导 T 细胞对癌细胞发起攻击，而健康细胞则免受其害。

简而言之，用与逻辑来解释的话，即这两个启动子的输入值（肿瘤细胞的特定活跃蛋白）同时满足条件时，期望的输出才会出现。

图 | 免疫调节基因电路示意图

那么，这个复杂的免疫调节基因电路是否有效呢？

在体外实验中，研究者发现基因电路可以从众多的卵巢癌细胞、健康卵巢细胞及其他细胞中发现卵巢癌细胞，而不对其他细胞发起攻击。

随后研究者进行了动物实验，他们将卵巢癌细胞异种移植入小鼠体内，注入了基因电路的小鼠相比对照组反应良好，免疫细胞成功杀死癌细胞而不殃及其他健康细胞。

也就是说，这种免疫调节基因电路不仅能够区分癌细胞和非癌细胞，未来也有望根据不同肿瘤类型进行精准定制。

另外，这次突破也并不是卢冠达教授第一次用电子科学的概念来解决生物学问题了。事实上，如此“跳脱”且“跨界”的科学设想是卢冠达教授的一贯作风，正如他的成长及求学经历。

图 | 卢冠达（右）的父亲是台湾半导体产业重量级人、钰创董事长卢超群（左）

他的童年和念书时期在是美国与中国台湾两地交互度过，在麻省理工学院电子工程及计算机科学取得本科及硕士学位后，卢冠达进入哈佛医学院攻读博士，从计算机相关专业转为生物医学研究，并且师承于合成生物学的先驱、麻省理工学院医学工程学教授 James Collins。

近几年，合成生物学开始走入大众视野并成为生物技术领域的一大热点，虽然叫“生物学”，但合成生物学却与工程学理念更为接近。相比机械零件、电路元件等传统工程学科，合成生物学摆弄的生物零件更复杂、更多变。研究者通过调控相关基因通路对细胞进行“编程”，让它们像微型工厂或机器一样，生产特定产品或完成特殊任务。

而在合成生物学领域，卢冠达教授也已经颇有建树。2010 年，卢冠达被评为《麻省理工科技评论》全球 35 位创新青年之一，当时他只有 28 岁。当时，《麻省理工科技评论》给出的评语是：“在合成生物学领域，创造了第一个成功的商业化应用，是他最大的成就。”

除了作为一名学者，卢冠达也是一位创业者，他曾创立了七家公司。目前，他与导师 James Collins 共同创立的 Synlogic 自成立以来已累积完成超过 1.4 亿美元融资，包括今年获得的 7,000 万美元投资，背后的投资人包括比尔盖茨基金会、主攻生物技术领域的创投基金 Atlas Venture、NEA 等。而 Synlogic 的独到之处正是用“基因电路”概念来突破治疗罕见疾病遭遇的难题。

回到这次的“基因电路”最新突破上，这一设计不仅限于卵巢癌的治疗，卢冠达团队更多的希望将基因电路这个平台推入到所有癌症的免疫治疗中。“我们同样发现了用于识别乳腺癌细胞的启动子，如果这些基因被编入基因电路中，乳腺癌细胞就会成为该系统的攻击对象”，卢冠达说到，“而其他类型的细胞同样不会受到攻击。”

图 | Martin Fussenegger 教授

“这一进步将为对抗癌症开辟了新的战线”，来自瑞士苏黎世联邦理工学院的生物技术及生物工程教授 Martin Fussenegger 对于卢冠达团队的研究工作给予了高度评价，“第一作者 Lior Nissim 与卢教授的合作将癌症的免疫治疗提升到了一个新的高度。”

未来研究者们将从其他癌症模型上对免疫调节基因电路进行进一步验证，同时他们也希望对该电路的递送系统进行优化，使其操作更为灵活和简便。

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校审：黄珊

参考：

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31143-1

http://scitechdaily.com/mit-develops-a-synthetic-gene-circuit-to-trigger-immune-system-attack-on-cancer/