怎样把一个纠结的临床问题挖掘到极致？每个大夫都经历过治疗矛盾的困境

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作者：Karry

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每个大夫都经历过治疗矛盾的困境，在治疗获益和可能引起的副作用之间举棋不定，这对于临床工作很煎熬，但也恰恰是临床大夫的科研出路。

Karry曾经在本号上发表过一篇文章，“一项临床试验到底能发多少篇文章”，主要和大家横向梳理了一项临床试验能够从哪些角度进行分析、写作SCI文章。今天这篇文章其实是它的姊妹篇，和大家一起学习一下如何从一个临床问题着手，纵向深入对其进行研究、发表文章，最终指导临床应用。

今天举例的临床问题是“房颤合并颅内微出血的患者要不要继续抗凝？”这只是众多临床治疗矛盾之一，希望借此问题的讨论对大家有所启发。（回复171023可下载文献，一周有效）

回想一名神经科大夫，在临床遇到房颤患者，首先要根据CHADS2-VASC评分评估一下患者是否需要启动抗凝，如果符合抗凝指征，又要评估患者是否有出血风险，对于能够明确回答是或否的患者，治疗选择都比较简单。但是对于那些有可能存在出血风险的患者，是否给予口服抗凝药治疗，才是大夫真正头痛的问题，也是研究的着眼点。

脑微出血（CMB）是指小血管病变导致的微小出血，引起铁色素在脑组织沉积，通常表现为MRI T2*加权像上的低信号区域。最常见的引起CMB的因素有脑淀粉样变和控制较差的高血压，前者引起的CMB多位于脑叶，后者多位于深部脑组织。CMB经常偶然检测到，在年龄≥80岁的老年人群中检出率高达40%。

研究表明脑微出血（CMB）可能会增加颅内出血性卒中（ICH）的风险，于是我们可以把研究问题具体化，从“房颤患者合并出血风险要不要继续口服抗凝药治疗？”缩小到“房颤患者合并脑微出血（CMB）是否要继续口服抗凝药治疗？”。

要回答这个问题，我们还要继续把上述问题进行拆分，逐个研究：

房颤会增加CMB风险么？

一项回顾性研究[1]，纳入785名缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者，发现合并房颤的患者出现CMB的比例高于无房颤的患者（36.7% vs. 22.8%，P=0.03）。此外，口服抗凝药的患者出现CMB的比例高于未服药患者。而且CMB部位主要位于脑叶，口服抗凝药患者CMB的数量也更多。

这项研究提示CMB在老年卒中合并房颤的患者较常见，而且口服抗凝药可能会增加脑叶CMB的风险。但是，要建立明确的房颤与CMB之间的因果关系，还需要设计更为严谨的前瞻性队列研究结果。

CMB是华法林相关的颅内出血的风险因素么？

上一个研究中，研究者提到了口服抗凝药的患者出现CMB的比例较高，那么反过来，CMB是否可以作为华法林相关颅内出血的一个预测性风险因子呢？

另外一项研究[2]，纳入了24名口服华法林期间发生颅内出血的患者，以及48名使用华法林未发生颅内出血的患者，结果观察到颅内出血组出现CMB的患者比例明显高于对照组（79.2% vs 22.9%: p < 0.001），而且CMB的数目也明显多于对照组（9.0 +/- 26.8 vs 0.5 +/- 1.03: p < 0.001）。逻辑回归分析显示CMB与华法林相关的颅内出血独立相关。

但是，这篇文章并没有说明CMB患者服用华法林的风险和获益哪个更大，有待更深入的研究。

抗栓治疗、CMB和颅内出血风险之间的关系？

这种针对一个矛盾问题的研究，肯定要有Meta分析啦。果然有人统计了涉及到CMB、抗栓治疗和颅内出血风险内容的研究队列[3]，做了以下几个方面的分析：

1）颅内出血的患者与缺血性卒中或短暂性脑缺血患者相比，无论使用抗血小板治疗还是华法林治疗，颅内出血组出现CMB的比例更高。

2）颅内出血患者，使用华法林vs不使用华法林相比，前者CMB出现率更高。

3）颅内出血患者，使用阿司匹林vs不使用阿司匹林相比，前者CMB出现率轻度升高。

4）在对768名服用抗栓药物的患者的随访中，观察到基线CMB的水平与随后颅内出血风险增加相关（ OR, 12.1; 95% CI, 3.4–42.5; P 0.001）。

从以上的研究来看，现在最缺乏的是前瞻性的研究，来证明房颤合并CMB的患者，服用口服抗凝药的获益/风险比。此外，还有很多待解决的问题：

新型抗凝药物与华法林相比，对房颤合并CMB患者的治疗效果是否有差异？

哪些因素会导致CMB？

房颤患者启动抗凝治疗前是否需要筛查CMB？

这些都需要进行系统的研究。

目前有三项正在进行的临床试验都把问题指向了这些方面：

CROMIS 2研究，卒中患者CMB的临床意义研究；

HERO研究，通过MRI影响来预测口服抗凝药引起的颅内出血风险；

CMB-NOW研究，非瓣膜性房颤患者合并缺血性卒中后使用非维生素K口服抗凝药或者华法林治疗过程中微出血情况的研究。

参考文献：

1. Horstmann S, Mohlenbruch M, Wegele C, Rizos T, Laible M, Rauch G, et al. Prevalence of atrial fibrillation and association of previous antithrombotic treatment in patients with cerebral microbleeds. Eur J Neurol. 2015;22(10):1355-62..

2. Lee SH, Ryu WS, Roh JK. Cerebral microbleeds are a risk factor for warfarin-related intracerebral hemorrhage. Neurology. 2009;72(2):171-6.

3. Lovelock CE, Cordonnier C, Naka H, Al-Shahi Salman R, Sudlow CL, Sorimachi T, et al. Antithrombotic drug use, cerebral microbleeds, and intracerebral hemorrhage: a systematic review of published and unpublished studies. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2010;41(6):1222-8.

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