专访 | 徐瑞华研究团队：消化系统肿瘤精准诊疗的创新与应用近日

编者按

本篇报道为“中山大学科研成果系列报道”的第二篇，介绍我校肿瘤防治中心徐瑞华教授研究团队在消化系统肿瘤精准诊疗的创新与应用成果。

徐瑞华教授研究团队长期从事肿瘤内科临床诊治和研究工作，在消化系统肿瘤规范化诊疗体系的建立、药物临床研究的创新、转移耐药机制的探索等方面取得突出成就，其研究成果处于国际前沿水平，对提高我国消化道肿瘤规范化治疗水平，推进精准诊疗，延长患者生存期具有重要价值，为肿瘤内科学领域做出引领性贡献。

近日，记者采访了肿瘤防治中心徐瑞华教授团队，并请该团队就消化系统肿瘤精准诊疗的创新与应用作相关介绍。

徐瑞华教授研究团队

徐瑞华教授

记者（以下简称“记”）：请问“消化系统肿瘤精准诊疗的创新与应用”的思路是如何提出的？

徐瑞华教授研究团队（以下简称“徐”）：恶性肿瘤是国民健康的重大威胁，其中消化系统肿瘤是我国最常见的恶性肿瘤，占新发恶性肿瘤的50%以上。同时我国胃癌与食管癌患者的死亡率居全球首位，而肝癌更被称为人类健康的头号杀手，对全民健康危害极其恶劣。中国消化系统肿瘤诊治中存在的主要问题有：规范化诊疗体系不完善，缺乏新型的精准治疗手段和有效的靶向治疗药物；缺乏具有国家自主知识产权的原始创新药物；转移耐药机制探索不完善，导致诊疗效果差。我们团队敏锐抓住这些问题的关键，开展针对中国人消化系统肿瘤的精准诊疗研究。我们依托华南肿瘤学国家重点实验室和国家新药临床试验中心，通过组建消化系统肿瘤多学科综合治疗团队（MDT）及中国胃肠肿瘤临床研究协作组，集结力量开展科研攻关，取得突破性进展。其中，多项研究成果被美国权威的NCCN指南及中国诊疗规范采纳，在全球推广应用，在世界范围内为消化系统肿瘤的精准诊疗做出中国贡献。

记：请谈谈团队的主要研究成果及其临床运用价值？

徐：我们的成果主要表现为以下三个方面：

一是提出了消化系统肿瘤维持治疗、靶向治疗新方案。

我们团队在国际上率先证实卡培他滨单药维持治疗可显著延长患者生存期，成果被国际权威的美国国立癌症研究网络（NCCN）结直肠癌指南采纳且入选2016中国临床肿瘤学十大进展，现已成为国内外结直肠癌治疗领域重要的治疗策略之一。我们率先证实奥沙利铂与卡培他滨联合的方案对于中国胃癌患者具有较高有效性，方案被NCCN胃癌指南采纳，成为晚期胃癌一线治疗推荐方案，于全球推广应用。

靶向治疗方面，我们牵头完成亚洲第一个瑞戈非尼靶向治疗晚期肠癌Ⅲ期临床研究，证实其可以显著延长生存期，结果被NCCN结直肠癌指南采纳，于全球推广应用。我们还牵头两项胃癌国际多中心研究，证实拉帕替尼联合紫杉醇可改善中国晚期胃癌生存期，为精准治疗提供重要依据；另外，我们明确曲妥珠单抗在晚期胃癌治疗的标准用法及最佳剂量，保证患者疗效并降低费用。上述有关结直肠癌的研究成果，获得了2016年国家科技进步二等奖。

徐瑞华教授团队荣获 2016 年度国家科技进步二等奖

二是引领抗癌新药研发，提升了国家新药创制能力。

我们牵头开展了11种国家原始创新药物的临床研究，结果将为其上市提供关键依据。其中法米替尼Ⅱ期研究结果受邀在2015年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会上进行大会报告，其Ⅲ期研究已入组结束，有望推出结直肠癌的国家原始创新靶向药。徐瑞华教授还作为多项国际多中心临床研究的主要负责人，在国际新药的开发中发挥关键作用。我们组建了抗肿瘤新药临床试验精准医学平台，建立靶向药物研究的评价体系，提升了国家新药创制能力。同时，我们在国内率先建立了消化肿瘤多学科综合治疗（MDT）体系，成立了国内最早的MDT团队并创新了诊疗模式，为三万逾名疑难患者提供诊疗服务，治疗效果达国际一流水平，并在全国进行推广。受国家卫计委的委托，徐瑞华教授作为内科组组长牵头制定了《中国结直肠癌诊疗规范》《结直肠癌肝转移MDT临床实践共识》《转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识》及《原发性胃癌诊疗指南》等诊疗规范，建成了中国消化肿瘤规范化治疗体系，提高了我国的治疗水平，推动了中国肿瘤内科学的发展。

通过这一系列研究及临床应用，将中国晚期结直肠癌患者的生存期从13个月提高至27个月，晚期胃癌的生存期从8个月提高至15个月，中期结直肠癌、胃癌患者治愈率提高了10%，达到了国际先进水平。

徐瑞华教授带领团队成员查房

三是阐明了消化系统肿瘤糖酵解和氧化还原代谢异常、化疗耐药及复发转移的调控机制，并推出新型诊治方法。

消化系统肿瘤由于早期诊断率低、容易发生转移、缺乏有效的治疗靶点且易产生化疗耐药性，导致整体治疗效果差。围绕这一临床需求，我们开展了一系列基础转化研究，取得如下成果：

? 1、创新了消化系统肿瘤诊断方法，阐明了转移和化疗耐药的重要调控机制。

我们发现了miR-214的表达是结直肠癌肝转移重要的分子靶点，针对其设计了纳米基因载体药物，可有效预防结直肠癌的转移（申请专利中）；发现了Bmal1基因高表达可增加结直肠癌细胞对化疗的敏感性；发现了松果体分泌的褪黑素可通过阻断NF-κB信号通路逆转化疗耐药。

? 2、阐明了肿瘤糖酵解和氧化还原代谢异常的调控机制，发现了以代谢为靶点的新型化合物。

我们发现了肿瘤细胞癌基因Kras的激活可升高NOX4活性，增强有氧糖酵解进而促进肿瘤恶性增殖；证明了肿瘤干细胞内谷胱甘肽合成对维持其干细胞特性并诱发化疗耐药至关重要；发现了以糖酵解和氧化还原代谢为靶点的化合物3-BrOP、DPI及PEITC具有潜在的药物开发价值。研究成果发表在 Leukemia ，Theranostics 及 Nature Communications 等国际著名期刊上。基于团队在肿瘤代谢研究领域的重要地位，徐瑞华教授被邀请在肿瘤领域权威期刊 Cancer Cell 撰写评论。

徐瑞华教授指导学生分析科研数据

记：可否谈谈对消化系统肿瘤防治的体会与展望?

徐：目前，随着我国新型城镇化的发展、人口老龄化、环境污染的加剧、健康生活方式的不足，国人恶性肿瘤的发病率持续上升；而且，由于消化系统肿瘤的早期症状不明显，患者就诊时大部分已经处于晚期，往往失去了治愈的机会，死亡率比欧美等发达国家显著增高。特别是在广东省，癌症对居民的健康威胁尤为显著。据我中心统计，我省的肿瘤发病率和死亡率均较大幅度高出全国平均水平。

从国内外的经验来看，遏制消化系统肿瘤肆虐的重点在于预防，特别是开展肿瘤筛查。实现肿瘤的早发现、早诊断和早治疗是降低肿瘤危害最行之有效的手段之一。为此，国家卫生计生委在制定的癌症防治三年行动计划中特别强调推广癌症筛查和早诊早治策略的重要性，并设立国家重大公共卫生专项资金，在全国部分省、市中开展了癌症早诊早治项目。非常有幸的是广东省在2016年也被纳入肿瘤筛查省份，获得了项目资金的资助。这意味着每年将有5万以上的广东居民获得免费的5种常见肿瘤的免费筛查（其中包括了结直肠癌、肝癌以及上消化道肿瘤）。我中心作为广东省癌症中心的挂靠主体，将坚持以惠及广东省乃至全国社会群众为宗旨，不遗余力地在资金、设备、人员上支持国家卫计委的癌症筛查项目。希望通过该项目的实施，进一步强化我省乃至全国的肿瘤预防工作，促进各级医疗机构的工作重心下移，实现医防结合；扩大肿瘤防控人才的培养，提升基层医生的肿瘤防控能力，提高服务能力；推动癌症防控工作的协调、融合发展，构建新型的群防群治的肿瘤防控体系。

相信通过该类项目团队的团结协作、共同努力，我们一定能圆满完成国家任务，力争达到筛查人群的肿瘤早诊率提高到50%以上，筛查出的肿瘤患者生存率提高15%以上的目标，为健康广东、健康中国的事业作出贡献。

记：可以介绍一下团队未来的目标吗？

徐：我们团队在消化系统肿瘤精准诊疗方面已经做出一些成绩，我们还将继续深化现有领域研究，以求推动国内、国际领域的规范化治疗，探索更加优化的治疗手段，发现更有效的治疗药物以及开展与临床结合更加紧密的转化研究。同时，由于我国消化系统肿瘤早诊早治率较低，我们团队将针对健康人群开展消化系统肿瘤的筛查研究，通过团队前期研究，我们已经发现了结直肠癌的多个易感基因位点，并率先研制成筛查芯片，也已开展了大样本前瞻性临床验证。未来，我们还将完成40000例高风险肠癌人群筛查工作，以期推出更为优化的肠癌筛查芯片。同时，在原发性肝癌方面，我们团队通过大样本病例对照研究，构建了基于血ctDNA甲基化谱的肝癌精准诊断模型，在未来还将完成15000例高风险肝癌人群的筛查工作，以期做到滴血查癌。

我们希望能够建成一支具有国际视野、国际顶尖水平的消化系统肿瘤精准诊疗团队，搭建由院士领军，长江学者、杰青作为骨干力量的人才梯队，构筑消化系统肿瘤的学术人才高地；依托华南肿瘤学国家重点实验室和国家抗肿瘤新药临床研究中心等国家级研究平台，以转化医学研究为纽带，结合“三个面向”，实现消化系统肿瘤防诊治的重大突破，产生一批具有自主知识产权的原始研究成果，惠及民众。同时，我们也希望能进一步强化规范化诊疗体系，提升医疗质量，占领医疗技术制高点。

--- iSYSU ---

来源：党委宣传部、科学研究院

编辑：冼嘉齐

欢迎投稿&加入我们

zhongdaguanwei@163.com