阿尔茨海默症是否来自小胶质细胞的“友军误伤”？研究者敲掉一个基因想保护小鼠大脑

原文以Is ‘friendly fire’ in the brain provoking Alzheimer’s disease?为标题

发布在2018年4月24日的《自然》新闻特写上

原文作者：

Alison Abbott

科研人员希望通过维持大脑免疫系统正常工作来对抗失智和神经退行性疾病。

神经科学家Michael Heneka知道激进的想法需要令人信服的数据来证明。 2010年的时候，很少有同事赞同他所主张的观点——大脑的免疫系统在失智症中起着至关重要的作用。因此，当他看到2010年5月的最新结果强有力地支持了他的理论时，除了兴奋，他也感到十分紧张。

阿尔茨海默病小鼠模型中大脑斑块附近的小胶质细胞团。

图片来源：Neher Lab/DZNE/HIH

他和他的团队敲除了易罹患阿尔茨海默病的一种品系小鼠的一个关键炎症基因。进行基因改造后的小鼠看起来非常健康。它们顺利通过记忆测试，大脑内也几乎没有阿尔茨海默病标志性的粘性蛋白斑块。然而，Heneka知道他的同事可能认为这个结果太过理想，可信性存疑。

连Heneka自己也对实验结果如此理想感到意外。他原先预计敲除这种被称为Nlrp3的基因会对小鼠大脑产生一定保护作用，但并没想到这种保护作用几乎能够预防失智。 “我认为实验中一定有哪里有问题。”在德国波恩神经退行性疾病中心工作的Heneka说。

他反复对这些实验结果进行分析，直至深夜，他不得不承认这些结果可能是真的。

在接下来的几年里，他证实了当年的实验没有出错。他与同事一道复制并详细阐述了当年的结果。此后大量研究更进一步证实了失智与大脑免疫系统之间的关系，并进一步阐明了其中涉及的部分细胞和信号通路。但是没有人能完全讲清两者之间的关系——这种联系是动态多变的，随着疾病的发展而不断变化。

即便如此，这个想法也已经引起了医药投资者的兴趣，他们从中看到了一个目前尚未完全开发的庞大市场：据估计目前全球有5000万失智患者，世界卫生组织预计到2030年该数字将增加到8200万。总部位于英国的失智协会

(Dementia Consortium)

是一个由慈善组织和药物公司组成的联合体，他们共计投入了450万英镑

（570万美元）

支持八个药物开发项目，其中四个都是以炎症反应为靶点的。

但我们还面临着诸多挑战。对于在疾病的不同阶段是需要强化还是弱化免疫系统，科学家们还没有达成一致意见。此外一些实际操作问题也阻碍着阿尔茨海默病临床试验，比如小鼠模型不甚完善，难以招募处于较早期的患者等，这些问题都可能阻碍这种新方法的应用。事实是迄今所有关于阿尔茨海默病的临床试验都失败了，它就像一片乌云笼罩在这个领域。

尽管如此，德国弗劳恩霍夫算法与科学计算研究所的生物信息学家Martin Hofmann-Apitius专门从事药物研究，他提到研究人员已经提交了多项与炎症相关靶点有关的专利。 “很快我们就会看到一大波临床试验。”他预测道。

异常蛋白结块和周边组织肿胀

20世纪初，德国精神病学家 Alois Alzheimer是第一个描述失智症状和病理学特征的人。他用显微镜观察了一个认知逐渐衰退的女病人的大脑，他看到并整齐地画出了病人大脑中的斑块，现在我们已经知道斑块中含有β淀粉样蛋白和tau蛋白，这些斑块是阿尔茨海默病的标志性表现。

在对受累脑组织早期的描述中，阿尔茨海默还提到了小胶质细胞，这是大脑中的一种免疫细胞，栖息在神经元附近。“阿尔茨海默自己注意到小胶质细胞的存在，并根据观察情况在神经元旁边画了大量此类细胞。”Heneka说。

尽管阿尔茨海默的草图并没有描述小胶质细胞和疾病之间更深的联系，但20世纪90年代中期，关于炎症和阿尔茨海默病之间联系的研究逐渐展开，Heneka想起了阿尔茨海默早期的描述。他注意到一些早期流行病学观察的结果，这些观察表明服用抗炎药物

（如治疗类风湿性关节炎）

的人群似乎比一般人群患阿尔茨海默病的风险更低。

还有报道说小胶质细胞主要聚集在斑块和脑部变性区域周围，且患者脑脊液内也能够检查到多种炎症分子，如细胞因子等，这都让Heneka备受鼓舞。大多数科学家认为这反映了机体对组织损伤的被动反应，但Heneka却认为炎症可能参与疾病的发病过程。

小胶质细胞目前被认为是炎症与神经退行性变之间的关键介质

（见图“帮助或阻碍”）

。小胶质细胞主要有两个功能。第一个功能是保护神经元和突触，突触就是神经元之间彼此交流的连接点。此外，小胶质细胞在大脑内游走，寻找潜在威胁和问题。当它们检测到感染性或其他异常分子如β淀粉样蛋白、受损细胞碎片等时，这些小胶质细胞会被激活并发信号给其它同类细胞，一道清除这些异常分子。

某些小胶质蛋白会聚集成较大的复合体，称为炎症小体

（这些炎症小体的关键组成之一就是是Heneka所用的NLRP3蛋白）

。炎症小体以活化免疫分子的形式产生并传递清除异常分子的信号。正常情况下异常分子被清除后，炎症小体就消失了，但在阿尔茨海默病患者中，这些炎症小体似乎会保持激活状态，继续产生炎症分子但不再履行正常的清除功能。

图片来源

：

Nik Spencer/

Nature

2013年，小胶质细胞开始进入阿尔茨海默病研究人员的视线。Heneka的论文显示阻断炎症能够缓解小鼠的阿尔茨海默病病理学表现。就在差不多同时，《新英格兰医学杂志》发表了两项阿尔茨海默病相关基因变异的大型研究。这两项研究都将发生迟发型阿尔茨海默病的风险与一种名为TREM2的基因联系起来，而TREM2产生的蛋白就在小胶质细胞的细胞膜上。

这些研究同时引起了神经科学家和免疫学家的关注。神经免疫学这一跨学科领域就此萌芽。 “突然之间，巨大的机遇开启了。”意大利米兰大学的神经科学家 Michela Matteoli说，她现在在邻近的Humanitas研究所的免疫部门开展神经科学项目。她发现那里有缺乏特定免疫系统成分的各种小鼠模型，过去免疫学家从未想过用它们来研究大脑功能。 “这里有很多我们需要的工具。”她说。

英雄还是恶棍

小胶质细胞既然在正常状态下能够维持大脑良好秩序，那么在阿尔茨海默病中为何成为了一股“邪恶”力量呢？去年Heneka及其同事发表研究成果，提出了在他们的小鼠身上发生这种转变的可能机制。他们发现活化的小胶质细胞所遗留的炎性残余物会形成小斑点，这些斑点会形成新的β淀粉样蛋白斑块，从而将疾病传播到整个大脑。 “一场完美的风暴。”Heneka说， “有毒的β淀粉样蛋白诱发了炎症，而炎症又促进了更多有毒的β淀粉样蛋白沉积。”

现在Heneka正与波恩大学的免疫学家Eicke Latz一起开发一种能阻止炎症小体形成的药物。这不会影响小胶质细胞的正常功能，只是阻断了它们招募其它同类细胞进行异常成分清除，从而控制了β淀粉样蛋白-炎症风暴。

Latz 在2016年与他人在波士顿共同成立了初创公司IFM Therapeutic，去年被制药公司Bristol Myers Squibb收购，目前已有一些阻止炎症小体形成的候选药物，Latz和Heneka希望能在未来几年开始临床试验。

与此同时，世界各地的神经免疫学家正试图对小胶质细胞的生物学特征进行进一步研究，以确定是否能通过其他途径为阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病设计免疫疗法。其他一些科学家认为可以通过增强小胶质细胞的健康功能来更有效地清除毒性β淀粉样蛋白，而不是单纯地阻断炎症风暴。

两项小鼠和人体尸体解剖实验发现，聚集在大脑斑块周围的小胶质细胞是一个非常特殊的亚群。这些小胶质细胞某些基因的表达水平与其他小胶质细胞不同，通过基因表达模式分析，研究人员发现了一个有趣的现象：这些小胶质细胞似乎会努力上调正常的“管家”功能以清除斑块。其中有的基因会消除细胞活化通路中的“检查点”，有的基因位于损伤识别或异常分子吞噬通路中，不论是哪一种情况，就基因表达模式来说，小胶质细胞都在不断增强其“管家”功能以保护神经元。

以色列魏茨曼科学研究所的免疫遗传学家Ido Amit表示，这些基因中部分基因突变已经被确定为人类阿尔茨海默病的风险因素。他此前主导了上述其中一项关于基因表达模式的研究项目。

Amit说，小胶质细胞的存在明显是有原因的，因此可能可以被用来治疗疾病。 “研究结果似乎告诉了我们一些有关于其生物学特征的重要信息。”他说。如果能够帮助小胶质细胞更有效地发挥其正常功能，并避免过度活化，它们可能有助于避免疾病发生，而不是加剧疾病病程。

如果仍有人对小胶质细胞在失智发生中的作用存在疑问——它们究竟是英雄还是恶棍—— 那么以下这些文章可以提供答案。不仅是脑部的异常分子，身体其他部位的炎症也能够激活小胶质细胞。流行病学研究表明，生活中的感染负荷会增加晚年生活中认知障碍或失智的风险。

4月早些时候，德国神经退行性疾病中心的Jonas Neher和他的同事们发现，将脂多糖

（LPS）

注入小鼠腹腔诱发炎症后，小鼠脑部小胶质细胞中的基因表达也会出现持续变化——即便LPS本身并未进入小鼠大脑。低剂量的LPS注射会导致小鼠脑内β淀粉样蛋白和斑块的水平增加；而高剂量注射作用则相反。

小胶质细胞还可能参与其他神经退行性疾病，因为研究人员在肌萎缩侧索硬化

(ALS)

和帕金森氏病模型中得到类似的发现。Matteoli和其他研究人员的研究表明，小胶质细胞甚至可能与更广泛的脑部疾病有关系，如罕见的神经发育障碍Rett综合征。

免受蛋白沉积-炎症反应风暴伤害

Amit现在正在与产业界合作伙伴讨论如何增强小胶质细胞的“管家”功能。 “这样能使我们在损伤超出控制时，恢复自然防御力。”他说。

有些科研人员担心在疾病晚期激活更多小胶质细胞可能加速疾病恶化。 “我们对这些细胞的生物学行为还不够了解。”哈佛大学医学院的神经免疫学家Oleg Butovsky说。他领导了上述另一项关于小胶质细胞基因表达的研究，并且正在开发生物标记物以便在疾病不同阶段识别小胶质细胞。他表示小胶质细胞的功能应当是加强还是被抑制，或者是否应当在疾病进展的不同阶段使用不同的策略，目前仍不明确。

此外，并不是所有的科学家都认为免疫系统在神经退行性疾病中的作用只依赖小胶质细胞。美国哥伦比亚大学的神经学家Philip De Jager正在开发一种以小胶质细胞为靶点的阿尔茨海默病免疫疗法，但他表示身体其他免疫系统的细胞，如T细胞，尽管在大脑中的数量非常少，但也有可能与疾病相关。

尽管这些发现具有极大的临床转化意义，但还面临两个挑战：阿尔茨海默病研究中使用的小鼠模型并不能很好地模拟人体情况，但同时又很难招募到测试新疗法的合适患者。

携带阿尔茨海默病易感基因突变的小鼠的确会出现失智的表现，但症状出现速度太快，让科学家们难以确定治疗时机。 “我们的模型疾病发展太快了。”圣路易斯华盛顿大学医学院的Marco Colonna说。他在TREM2的生物学性质方面做了大量工作。“阿尔茨海默病研究领域已经充分认识到建立一个淀粉样蛋白自然积累的模型的重要性了。”他补充道。

另一个挑战在于识别处于疾病足够早期的病人以给实验性药物起效的机会。阿尔茨海默病研究人员认为，许多早期的试验失败并不是因为他们的假说

（即β淀粉样蛋白和tau是阿尔茨海默病发病的关键）

是错误的，而是因为治疗时间太晚了。患者入组的时候往往斑块堆积和神经元退行性变已达到了一定程度，疾病进程已不可逆。

Heneka说，这可能是为什么萘普生或罗非昔布等抗炎药物和此前一些候选治疗方法一样，并未使阿尔茨海默病患者获益的原因之一。用于识别疾病初期阶段的生物学标记物正在开发中，即使真的开发出来，这些测试也非常昂贵和繁琐，涉及脑部扫描和脊椎穿刺，这些测试仍需在临床场景中进一步验证。

这些不确定因素并没有打消科研人员的热情。 “我们已经为此兴奋了好几年了。”De Jager说。神经科学家们似乎看到了与肿瘤免疫疗法相似的情况，肿瘤免疫疗法就是通过增强患者免疫系统以攻击肿瘤细胞。 “一些传统上认为与免疫无关的疾病似乎也存在潜在的免疫学机制。”De Jager补充道。

当Heneka回想起那出乎意料的小鼠实验时，他表示他对免疫疗法治疗阿尔茨海默病持谨慎乐观的态度。新的试验需要克服以前试验所遇到的问题。他说，没有人希望看到这一方法由于错误的原因而失败。他也一再表示从未见过一只应患了阿尔茨海默病的小鼠能如此出色地通过了记忆测试。

Nature|doi:

10.1038/d41586-018-04930-7

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