Angew. 铜催化的烯基肟不对称自由基氧三氟甲基双官能团化反应
导读
自由基的不对称催化反应一直以来都存在较大的挑战，由于自由基的高反应性，立体化学控制很难。近日，南方科技大学的刘心元教授课题组以烯基肟为底物、Togni试剂为自由基三氟甲基源，一价铜为催化剂、磺胺化的金鸡纳碱为配体实现了烯烃的氧三氟甲基双官能团化反应。文章发表在
Angew
上，题目为
“A Copper Catalyst with a Cinchona-Alkaloid-Based Sulfonamide Ligand for Asymmetric Radical Oxytrifluoromethylation of Alkenyl Oximes”
，
DOI
：
10.1002/anie.201804315
。
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烯烃的双官能团化反应是合成相应的烷基化合物最为快捷、有效的方法，一直是有机化学研究中的重要课题。
C-O键和C-C键广泛地存在于天然产物、药物以及活性分子中，因此对烯烃的碳-氧双官能团化反应具有广阔的应用前景。目前，烯烃双官能团化反应研究取得了很多进展，多是基于自由基反应机理，但由于自由基的高反应特性，烯烃的对映选择性反应还是一个值得探索的领域。
Buchwald课题组和刘国生课题组在这方面做了很多工作，他们最先使用
Cu/双噁唑啉体系实现了烯烃的对映选择性双官能团化反应，刘心元课题组利用
Cu/手性阴离子磷酸盐体系也实现了相应的不对称转化。尽管取得了不少成果，烯烃的自由基不对称双官能团化反应仍是一个具有挑战性的课题。
金鸡纳碱作为一种配体或者催化剂在不对称反应中被广泛使用，特别是磺胺化的金鸡纳碱已经被证实是一种较好的双官能团化催化剂。刘心元课题组设想将金鸡纳碱类似物用于
Cu
催化的不对称烯烃双官能团化反应，该配体两个氮原子与
Cu
配位，形成五元环结构，或许可以增强铜催化反应的效率和立体选择性（
Scheme 1
）。
Scheme 1:Cu
催化的烯烃不对称双官能团化反应
三氟甲基化合物具有良好的化学及生物活性，被广泛应用于医药、化工、染料以及功能材料等领域。三氟甲基取代的异噁唑啉类化合物具有较好的生物活性，也是构建
1,3-氨基醇的重要合成砌块之一
（
Scheme 2a）
。烯基肟类化合物常用来合成异噁唑啉类化合物，但要想实现这类底物的氧三氟甲基化还是很困难的，因为可能会形成氧自由基或
α
-
三氟甲基烷基自由基，反应的化学选择性和对映选择性也难以控制
（
Scheme 2b）
。
刘心元课题组在先前的研究基础上实现了铜催化的烯基肟不对称自由基氧三氟甲基双官能团化反应
（
Scheme 2c）
。
Scheme
2
：烯基肟不对称氧三氟甲基化反应
配体在该反应中起着关键性地作用，首先对配体进行筛选。以
1a
为底物，
Togni
试剂为三氟甲基自由基源，
CuTc
为催化剂，对各种配体进行了筛选。
Cu/双恶唑啉和
Cu
/
手性阴离子磷酸盐体系在各种反应条件下都不能得到产物，而金鸡纳碱类似物取得了不错的效果。刘心元课题组对各种金鸡纳碱配体进行了筛选（
Scheme 3
），结果表明配体
L12
效果最好，能以
72 %
的收率（
52%
ee值
）得到目标产物
3a
。接下来也对各种铜盐进行了筛选，发现
Cu(OAc)
2
最好；对溶剂进行筛选，发现氯仿最好；在反应体系中添加
4 ?
分子筛，
ee
值能提高到
71%
，降低温度至
-10
℃
，
ee
值能进一步提高到
91%
。最终确定的最佳反应条件是：
Cu(OAc)
2
为催化剂、配体为
L12
、溶剂为氯仿、添加剂为
4
?
分子筛、温度为
-10
℃
。
Scheme 3
：配体的筛选
在得到最佳反应条件后，刘心元课题组对底物范围进行了拓展，底物范围较广，反应官能团兼容性好，在苯环上引入各种取代基如
F
、
Cl
、
Br
、
I
、
CHO
、
CF
3
、
OCH3
、
NO2
和酯基等皆不受影响，并且得到了部分产物的单晶结构，反应产率总体较高，
ee
值大多在
90%
以上（
Scheme 4
）。
Scheme 4
：底物拓展
基于一些机理实验，刘心元课题组对该反应提出了一个可能的反应机理（
Scheme 5
）。配体
12
与
Cu(OAc)
2
作用，得到催化活性物种一价铜
A
，
A
与
Togni
试剂反应得到二价铜
B
和
CF
3
自由基，
CF
3
自由基对双键自由基加成得到自由基中间体
C
，
C
与
B
发生配体交换得到
D
，
D
发生分子内氧化还原得到三价铜物种
E
，最后发生还原消除得到催化活性物种
A
和产物。
Scheme 5
：可能的反应机理
总结：刘心元课题组发展了一种铜催化的烯基肟自由基氧三氟甲基双官能团化反应，金鸡纳碱类配体是反应成功的关键，该反应为三氟甲基取代的异噁唑啉类化合物以及
1,3-氨基醇的提供了一种新的方法。
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