DAWN——黎明降临了吗？ DAWN研究是一项多中心、前瞻性、随机化

2015

年以血管内治疗急性缺血性卒中的多中心随机临床试验（

Multicenter Randomized

CLinical trial of Endovascular treatment

for Acute ischemic stroke in the

Netherlands

，

MR CLEAN

）为首的几大随机对照研究（

randomized controlled trial

，

RCT

）结果发表以来，机械取栓对于颅内前循环大血管闭塞的有效性和安全性得到证实，成为符合条件的大血管闭塞患者最高级别推荐的治疗方式。随后的几年中，取栓技术在全世界范围内迅速开展，越来越多的患者从中获益。但是探索的脚步从未停止，为了进一步扩大机械取栓的获益，取栓研究从技术方法进步、治疗流程优化和可获益患者的筛选等几个方面展开。

近期

NEJM

发表一项研究——应用磁共振弥散加权成像（

diffusion weighted image

，

DWI

）或计算机断层扫描灌注成像（

computed

tomography perfusion

，

CTP

）评估临床半暗带分诊觉醒卒中及迟发型卒中患者应用

Trevo

装置行取栓治疗（

DWI or CTP Assessment

with Clinical Mismatch in the Triage

of Wake-Up and Late Presenting Strokes

Undergoing Neurointervention with Trevo

，

DAWN

）研究，再次给神经介入医师对广泛开展的取栓治疗以极大的鼓励。该研究入组的时间标准为起病至随机化时间

24h

，并且机械取栓组较对照组显示出显著优势，预示着超时间窗卒中患者治疗的黎明来临。随后，众多神经介入医师跃跃欲试，想用实际行动紧跟时代步伐。但是，

DAWN

研究真的说明取栓患者的时间窗可以放宽至

24h

了吗？

DAWN

研究是一项多中心、前瞻性、随机化、开放标签的研究，终点使用盲法评估。该研究在美国、加拿大、欧洲、澳大利亚的

家卒中中心开展，由于在进行预设的中期分析时，取栓组较对照组显示出显著优势而提前终止，最终共有

206

例患者入组。该研究较既往几大

RCT

研究的区别除使用

TREVO

装置而非

Solitaire

外，入组标准还有两大不同：①患者最后正常时间至随机化时间为

24h

；②临床缺损症状严重程度与梗死面积不匹配，定义为：

组：≥

岁，美国国立卫生研究院卒中量表（

National Institutes of Health Stroke

Scale

，

NIHSS

）≥

分，梗死体积＜

21ml

；

组：＜

岁，

NIHSS

≥

分，梗死体积＜

31ml

；

组：＜

岁，

NIHSS

≥

分，

31ml

＜梗死体积＜

51ml

。最终试验结果显示，在有效性结局方面，

90d

效用加权改良

Rankin

量表（

modified

Rankin Scale

，

mRS

）评分和神经功能独立（

mRS

≤

）概率，取栓组都显著优于对照组（表

）。并且，在不匹配分组、性别、年龄、基线

NIHSS

评分、血管闭塞部位、起病时间、起病形式等各亚组分析中，也均与总的结果一致。对于安全性结局，

24h

的症状性颅内出血和

90d

任何原因所致的死亡，两组间没有显著差异。

研究入组标准的变化，是本试验受到广泛关注的原因。尽管在

12h

为界进行的时间亚组分析中，

12h

和

24h

患者，取栓组都显示出获益，但是

12h

比

24h

患者获益更加明显（取栓组功能独立概率

54%vs44%

）（图

）。也就是说，对于每一个患者个体而言，时间就是大脑，越早开通获益越大。因此，即使后续可能会出现更多的证据表明取栓时间窗可以延长，但也绝对不代表救治流程可以放松，及时有效地恢复血管再通仍是患者获益的关键。

我们还应该看到，较之

“时间窗”，更为重要的一个标准是“组织窗”的概念，即临床神经功能缺损与影像学检查结果的不匹配。在

2004

年，

A.Dávalos

等提出临床

-DWI

不匹配（

clinical

–

DWI

mismatch

，

CDM

），将其定义为

NIHSS

≥

分且

DWI

所示缺血脑组织体积≤

25ml

，其研究最终结果显示，

CDM

与梗死体积扩大及早期神经功能恶化显著相关。结合本研究结果，启示临床研究者在为“扩大时间窗”欢呼雀跃的同时，也应该保持清醒的头脑，认清阳性结果的关键在于通过适宜的手段评估可挽救脑组织的存在，而非刻板的时间窗限制。

既往取栓研究中使用不匹配的概念，主要为不同影像评价方法的不匹配：灌注延迟的缺血脑组织与血流量减少不可逆梗死核心之间的不匹配，如应用磁共振影像时，是灌注加权成像（

perfusion weighted image

，

PWI

）与

DWI

的异常不匹配区（

MRI-PWI/DWI

）或应用

CTP

时，是平均通过时间（

mean transit

time

，

MTT

）与脑血容量（

cerebral blood

volume

，

CBV

）两种时相的异常不匹配区（

CTP-TTP/CBV)

。然而，灌注相检查并非所有的中心都能保证随时可得，其判读方法也缺乏统一标准，并且会延长救治时间。但是对所有缺血性卒中患者进行评估都会使用

NIHSS

评分，并且在有经验的神经病学家中评价的一致性较好。然而

NIHSS

评分也存在一定的弊端，如对优势半球梗死体积估计不足等，因此

NIHSS

与影像学检查结果不匹配的敏感性还需进一步提高及验证。

除了筛选标准带给我们的启示以外，该研究也存在一些疑问值得我们进一步思考。首先，本研究根据卒中起病类型不同分为

种——觉醒卒中（

wake-up stroke

，

WUS

）、非目击卒中和目击卒中，其中

WUS

及非目击卒中（即最后正常时间可能早于起病时间）患者占绝大多数（取栓组

90%

，对照组

86%

）。但是，已有的研究中通过影像检查发现，

WUS

患者可能是在睡醒前短时间之内发病，而明显晚于入睡前最后正常的时间。在

Fink

等的研究中，

WUS

组最后正常时间明显长于非

WUS

起病时间（

6.0h

vs 13.3h

，

＜

0.001

），而发现症状时间与其类似（

5.9h vs 6.0h

），最终两组影像结果显示

DWI

和

PWI

显示病灶程度无显著差异，且

PWI-DWI

不匹配程度差别不大，这表明

WUS

的发病时间与觉醒时间接近。

WUS

和非目击卒中最后正常时间可能早于、甚至明显早于起病时间，而发病更接近症状发现时间，因此同起病时间较短患者类似，梗死体积不大且存在不匹配。真正发病时间与最后正常时间接近患者，可能因为较大梗死面积或不存在不匹配，被排除在外。这也就解释了为何入组患者中绝大多数为此类患者。因此临床医生在操作时更应该重视不匹配原则，淡化时间窗概念，并且重视觉醒卒中患者的评估。

此外，本试验中还应该注意的是，极低的静脉溶栓率（

5% vs 13%

，

P=0.04

）。文中对此的解释是，试验入组时间标准较长，许多患者就诊时已经超过了标准静脉溶栓时间窗。但是大血管闭塞占所有急性缺血性卒中患者的

40%

50%

，按照多数指南推荐，此类患者应该在静脉溶栓后继续行取栓治疗，如果取栓治疗开始时间距最后正常时间为

24h

，也应该纳入此研究中。期待进一步数据公开和后续分析能带给我们更多的启示。

来源：

中国卒中杂志，2018年第13卷第２期

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