渐冻症患者的希望 | 致敬霍金医药魔方"

在我21岁那年，我的理想变成了泡影。自此之后的一切，对我来说都是一种恩赐。

--Stephen William Hawking

你就是我的力量

在牛津读书的最后一年，霍金总觉得有些不对劲，因为他感觉肢体没有之前灵活了，行动越来越笨拙，时常不知缘由地摔跤，划船也变得力不从心。在有一次从楼梯上摔下来之后，他感觉问题真的有些严重，只能去医院看医生。但医生却没觉得有什么问题，只是淡淡地说"戒掉啤酒就好了"。

到了剑桥之后，霍金的情况不但没有好转，反而越来越严重，有时候甚至连讲话都含糊不清。霍金的父母意识到他的问题有些严重，于是带着他去看专科医生。

在霍金21岁的那年，他被确诊患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis，

ALS

)，大家可能对这种疾病的另一个名字更加熟悉——渐冻症。

渐冻症是一种渐进性的并且致命的神经退行性疾病。这种疾病是由中枢神经系统内控制骨骼肌的运动神经元退化所致，由于上、下运动神经元退化和死亡，肌肉逐渐衰弱、萎缩，最后大脑会完全丧失控制运动的能力，造成发音、吞咽，甚至呼吸障碍。

大部分渐冻症患者确诊之后的生存期只有几年，霍金的医生也曾说他活不过25岁。但随着光阴飞驰而去，他并没有像医生预想的那样病情迅速恶化，反而逐渐稳定了下来。

而且更加神奇的是，他的病情进展速度渐渐慢了下来。然而就在他快到30岁的时候，身体状况又开始恶化，以至于无法正常走路，只能依靠拐杖。由于逐渐失去了书写的能力，他只能完全依赖大脑来思考物理问题。

霍金算是一个很固执的人，他希望自己在别人眼中是一名科学家，而不是一个被疾病所束缚的人。直到60年代末期，他才在很多人的劝说之下开始使用轮椅。熟悉他的人大概也都知道他一直是一个「危险司机」，经常肆无忌惮地冲过街道。

霍金的语言功能也逐年退步。到了三十多岁的时候，他说话已经非常不清楚，只有他的家人以及好友能够听懂他在说什么。为了与其他人通话，他必须依赖亲友为他翻译。

1985年，霍金在拜访欧洲核子研究组织时感染了严重的肺炎，只能使用各种仪器维持生命。之后医生切开了霍金的气管，虽然这能够帮助他呼吸，但他却再也不能发声了。

霍金在不能讲话之后开始使用其他的方法传达信息，别人拿着字母卡，一个字母一个字母地指着让他选择，当指到霍金想要的字母时，他就会扬起眉毛，就这样，他可以慢慢地把整个单字拼出来。

后来，Walter Woltosz送给他一台特殊的电脑，内置的程序能够让他通过按压按钮来选择字母或者单词，之后Elaine David重新帮他设计了电脑并固定在了轮椅上。虽然使用起来有些艰难，但终于能和别人交流了。

其实霍金的病情进展得非常缓慢，从21岁确诊到76岁离世，虽然渐冻症将他锁在了轮椅之上，但他的思维并没有受到限制，在这些年里，他对理论物理的追求也影响了无数的人。

霍金对于渐冻症患者来说有着不同的意义。他与渐冻症抗争的半个多世纪给了无数渐冻症患者生的希望，给了他们活下去的力量。然而绝大多素患者并不像霍金这么幸运，很多患者在50岁以后确诊，并且多数在确诊之后的五年内死亡。

到底为什么霍金的渐冻症疾病进展如此缓慢，而其他很多病人却是在确诊之后很快就死亡？

霍金渐冻症的谜团

渐冻症是一种比较复杂的疾病。人体内的肌肉是由存在于大脑额叶的运动神经元控制的，通过电信号以及神经元间的突触连接将信息从大脑传递至脊髓的运动神经元，再传送至肌肉。

存在于大脑的运动神经元为上运动神经元，而存在于脊髓的神经元则被称为下运动神经元。这种疾病能够影响上运动神经元或者下运动神经元，有时候也会同时影响两种神经元。

其实除了渐冻症，运动神经元疾病还包括能够影响下运动神经元疾病的进行性肌肉萎缩症，以及影响上运动神经元的原发性侧索硬化，以及进行性延髓麻痹。很长一段时间内人们一直以为疾病只局限于运动神经元，但事实上并非如此。

大约有5-10%的病人脑内的其他部位会存在退行性病变，例如额叶中不包含运动神经元的部分以及颞叶。因此这些病人会患有一种叫做额颞叶痴呆（frontaltemporallobe dementia）的疾病。但很显然，霍金的思维相当正常，疾病并没有影响他的大脑的非运动神经元的部分。

每个病人的疾病表现不同，而且生存时间也会存在明显差异。霍金的疾病进程也是渐冻症疾病高度多样化的最好例证。患者在确诊之后的平均生存期为2~3年，但这同时也意味着一半的病人生存期小于两三年，而另一些病人生存期比两三年要长，有时候要长得多，能够生存几十年的时间。

患者的生存期其实主要依赖两个关键因素。首先是膈膜的运动神经元功能，这类神经元能够控制呼吸相关的肌肉，如果这些肌肉受累就会影响患者的呼吸，这也是病人通常死于呼吸衰竭的原因。另一个因素是吞咽肌肉是否退化，吞咽相关肌肉功能丧失可以导致患者营养不良，脱水。如果不存在这两方面的问题，即使病情逐渐恶化，患者也有可能生存比较长的时间。

霍金的渐冻症还有一个特别之处在于他发病时期比较早，早发型的渐冻症患者疾病进展有可能会非常缓慢。有些病人在十几岁的时候确诊，但是依然能够活到四五十岁。但生存期如此之长的患者其实并不多见。

霍金身患渐冻症，毫无疑问是他的不幸，但同时他又是幸运的，因为绝大多数病人的疾病进程并没有这么长，也没法获得生活起居方面细致的照料。霍金虽然是渐冻人患者生存的希望，是他们的榜样，但对于这些病人来说，他们的未来在哪里，他们的疾病究竟该怎么控制？这或许是他们不得不考虑的问题。

III

请你来拯救我

虽然”冰桶挑战“风靡网络带来大家对渐冻症关注度的提高，但实际上数十年以来，渐冻症对于患者来说一直是一只冷酷无情的恶魔。这不仅仅是说渐冻症的症状以及预后让患者感到害怕，更是因为长久以来一直没有有效的药物能够控制这种疾病。

但最近这几年的一些探索，却能够给患者带来一些希望。截止目前，已上市的药物中最有潜力的是去年5月份获得FDA批准上市的依达拉奉。这是FDA在20多年以来批准的唯一一款治疗渐冻症的药物。

依达拉奉具有抗氧化作用，多年来一直被用于治疗中风。2015年，田边三菱制药的科学家Joseph Palumbo主导的一项研究发现依达拉奉能够有效控制早期渐冻症患者症状的进展。

部分在研渐冻症治疗药物

但依达拉奉并不是唯一一款有潜力的渐冻症药物。马赛替尼(Masitinib)是一种激酶抑制剂，能够抑制参与炎症过程的酶。这也是一个很有潜力的药物作用机制，因为神经炎症是渐冻症病理过程的重要表现。马赛替尼是由巴黎的AB Science开发的一款药物。已有证据表明马赛替尼与利鲁唑联用能够有效减缓渐冻症疾病进展。

除了以上这些传统药物，分子遗传学的进展也对渐冻症的病因以及治疗产生了很大影响。渐冻症药物研发的难点在于我们其实对渐冻症的病因并不是很了解。相比癌症这样的热门研究领域，渐冻症的研究要落后的多。

但一些科研人员认为癌症的个体化治疗的理念或许能够应用到ALS的治疗之中。ALS的病因很复杂，疾病表现也很多样化，因此相比寻找一款通用的药物，个体化的疗法可能会是更好的选择。

而个体化疗法其实对分子遗传学领域的研究有很强的依赖性。现在全世界的科学家已经越来越习惯使用DNA/RNA测序来确定与疾病相关的基因以及突变。而相应的基因表达过程的干预以及基因编辑技术也正逐渐应用于疾病的治疗领域。而且一些科研人员认为分子遗传学研究是减缓，阻止甚至治愈渐冻症的关键。

这其中一类很有潜力的药物是基于反义疗法(antisense therapy)而设计的。反义药物使用的是能够结合特定mRNA的DNA、RNA片段或者其他寡核苷酸，从而抑制特定基因的表达，阻止相关蛋白的生成。而这些药物的主要目的也是希望阻止现阶段认为能够导致渐冻症的蛋白的生成。

这一疗法中一个比较有意思的靶点是一种叫做超氧化物歧化酶 (SOD) 的蛋白。在不同类型的渐冻症中已经发现了超过100中编码SOD基因的突变。虽然这种突变导致的渐冻症患者在总群体中占比很小，但是这一疗法确实能够提供一个明确的，有着比较坚实的理论基础的个体化治疗策略。

一些科研人员也发现脑内细胞中的一种叫做C9ORF72的蛋白，可能会成为反义疗法治疗领域的一个非常重要的靶点。编码C9ORF72的基因有着非常与众不同的核苷酸序列。在一些渐冻症或者额颞叶痴呆

患者体内，该DNA的非编码区会重复GGGGCC序列数百甚至数千次，而正常人的该基因非编码区内这一序列仅重复一二十次。

这也就让很多科学家怀疑C9ORF72是很多渐冻症患者的病因。Ionis Pharmaceuticals也是在积极寻找靶向该基因的C9ORF72反义药物的公司之一，预计将于今年启动该类项目的临床研究。

除了反义药物，渐冻症领域其实还存在一些更为激进的治疗方法。而这些方法有可能永久治愈这一疾病。科学家希望通过基因疗法向基因组中插入正常的基因，以取代之前的错误基因。这种方式其实非常具有挑战性 (见笔者之前的文章，基因疗法的连接)。尽管如此，也已经有越来越多的科研工作者在关注这项技术，希望通过基因疗法来治疗渐冻症。

具有治愈潜力的除了基因疗法还有干细胞疗法。很多科研人员也在研究如何将干细胞分化为一些特定的细胞，从而保障运动神经元的生存，维持其正常功能。

我很难预言这些在研的药物中哪些会成功，哪些会失败。但无论成功与否，这都是终结渐冻症征程的开始。

缅怀霍金 | 同ALS斗争的55年，仅有2款药物上市

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