深度解读 | 仑伐替尼Ⅲ期研究荣登柳叶刀医脉通编辑整理

傻大方提示您本文标题是：《深度解读 | 仑伐替尼Ⅲ期研究荣登柳叶刀》。来源是医脉通。

深度解读 | 仑伐替尼Ⅲ期研究荣登柳叶刀。深度|荣登|索拉非尼|解读|替尼---

医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。

去年REFLECT研究频传捷报，在ASCO和CSCO会议上均大放异彩。2月9日，这个万众瞩目的研究在线发表于《柳叶刀》(The Lancet)杂志。

该研究对比了仑伐替尼(lenvatinib)和索拉非尼(sorafenib)在不可手术切除的晚期肝癌患者中一线治疗的结果。研究表明，仑伐替尼的总生存期(OS)改善不劣于索拉非尼，无进展生存期(PFS)、进展时间(TTP)和客观缓解率(ORR)均显著优于索拉非尼。今天小编就为您系统地解读一下这个研究，及其对于中国患者的特殊意义。

研究内容

REFLECT是一个开放标签、多中心、Ⅲ期非劣效临床研究，研究数据来自20个国家的154所中心。研究共入组2013年3月1日至2015年7月30日期间1492例未经治疗、不可手术切除的晚期肝癌患者，经筛选后954例患者1:1随机分配至仑伐替尼组(n=478)和索拉非尼组(n=476)。

受试者口服仑伐替尼(体重≥60 kg者，12mg/天;体重<60 kg者，8 mg /天)或索拉非尼(400 mg，Bid)，每28天为一个周期。仑伐替尼组中位随访27.7个月，索拉非尼组中位随访27.2个月。

该研究的主要终点是OS，非劣效界值为1.08。次要终点为PFS、TTP和ORR。只有接受治疗的患者才纳入安全性分析。

研究结果

仑伐替尼组的中位OS为13.6个月(95%CI,12.1-14.9)，索拉非尼组为12.3个月(95%CI,10.4-13.9)，达到非劣效终点(HR=0.92; 95%CI,0.79-1.06)。(图1)

深度|荣登|索拉非尼|解读|替尼---傻大方小编总结的关键词

图1 主要终点OS结果

基于改良实体瘤疗效评估标准(mRECIST)评估，仑伐替尼组所有的次要终点均显著优于索拉非尼组。中位PFS分别为7.3个月和3.6个月(HR=0.64,P<0.0001)，中位TTP分别为7.4个月和3.7个月(HR =0.60,P<0.0001),ORR分别为40.6%和12.4%(OR=5.01,P<0.0001)。(表1)

表1 基于mRECIST的独立影像学评估结果

仑伐替尼

仑伐替尼是由卫材株式会社自主研发的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGF受体-1,2,3;FGF受体-1,2,3,4;PDGFRα;RET和KIT)，此前已被美国、日本等多个国家批准用于甲状腺癌和肾细胞癌(与依维莫司5mg联用)治疗。

肝癌是致死率居全球第三的癌症，而肝细胞肝癌(HCC)是其中最常见的类型。2007年索拉非尼上市，成为晚期肝癌的一线治疗。此后10多年来有多种药物试图挑战其效果，均以失败告终，本研究使仑伐替尼成为第一个媲美甚至超越索拉非尼的药物。

主要结果分析

本研究达到了非劣效终点，但95%CI上限为1.06仍大于1，没有证实优效。然而我们需要注意的是，仑伐替尼组基线AFP≥200ng/ml的患者比例大于索拉非尼组(46% vs 39%)，提示疾病可能更加进展。在亚组分析中，对于AFP≥200ng/ml的患者，仑伐替尼组OS显著优于索拉非尼(10.4个月 vs 8.2个月, HR=0.78; 95%CI,0.63-0.98)。(图2)

深度|荣登|索拉非尼|解读|替尼---傻大方小编总结的关键词

图2 OS亚组分析森林图

此外，本研究中索拉非尼的OS大于其在既往所有Ⅲ期研究中的OS，疾病进展后继续抗肿瘤治疗的患者比例也大于既往研究，或许正是进展后的全身治疗和(或)局部治疗稀释了两组OS的差别。

虽然主要终点OS是评价一线抗肿瘤药物疗效的金标准，但是受观察者的主观影响。相比之下，客观的独立影像学评估结果或许能更真实的反应疗效。所以我们看到，仑伐替尼不仅达到了非劣效终点，而且在次要终点上全线胜出。

药物安全性

仑伐替尼最常见的不良事件是高血压(42%)、腹泻(39%)、食欲下降(34%)和体重减轻(31%)。索拉非尼最常见的不良反应为手足综合症(52%)、腹泻(46%)、高血压(30%)和食欲下降(27%)。

仑伐替尼组未出现新的毒副作用，两组导致治疗停止的3级不良事件发生率相似。虽然治疗后两组患者的生活质量评分均有所下降，但仑伐替尼组观察到有意义的恶化延迟。影响生活质量的不良事件如手足综合症、腹泻、脱发的发生率，仑伐替尼组均小于索拉非尼组。

仑伐替尼组的治疗时间远长于索拉非尼组(5.7个月 vs 3.7个月)，这势必会导致仑伐替尼组不良事件增加。按患者-年调整以后，仑伐替尼组的不良事件发生率为18.9次/患者-年，索拉非尼组为19.7次/患者-年。调整后仑伐替尼的实际不良反应发生率低于索拉非尼组。

对于中国患者的意义

2017年CSCO大会上，REFLECT研究中国PI南京解放军八一医院的秦叔逵教授公布了中国亚组的数据。该研究纳入了我国大陆、台湾和香港地区共288例患者，能充分反映仑伐替尼用于中国肝癌患者的疗效。

中国亚组数据显示:仑伐替尼与索拉非尼相比，OS显著延长4.8个月(15.0个月 vs 10.2个月)。此外，仑伐替尼在PFS(9.2个月 vs 3.6个月)、TTP(11.0个月 vs 3.7个月)和ORR(21.5% vs 8.3%)三个次要研究终点上也显著优于索拉非尼，较索拉非尼提高了2倍以上。

对于合并HBV感染的患者，仑伐替尼相比索拉非尼OS的优势更显著(14.9个月 vs 9.9个月)。既往研究表明，索拉非尼对欧美常见的肝癌(HCV相关)效果比较好，对HBV感染者则疗效不那么理想。中国是乙肝大国，80%以上HCC为HBV相关，这就意味着对于中国患者，仑伐替尼可能是更佳的选择。

总结

在《柳叶刀》刚刚发表的REFLECT研究中，仑伐替尼一线治疗不可手术切除晚期肝癌患者，主要终点OS不劣于索拉非尼，次要终点PFS、TTP、ORR均显著优于索拉非尼，是十年来唯一可以媲美甚至超越索拉非尼的肝癌全身治疗药物。在中国亚组和HBV感染患者中，仑伐替尼的优势更加显著。

我国肝癌发病率、死亡率均居世界首位，且绝大多数肝癌均为HBV相关，相比于目前唯一获批的一线治疗药物索拉非尼，仑伐替尼将是更合适中国患者的新选择。

参考文献:

Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. The Lancet. 2018.

(本网站所有内容，凡注明来源为"医脉通"，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明"来源:医脉通"。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)