盘点经典老药，历久弥新，2018年续写经典传奇！ "

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虽说新药年年有，但真正走上临床投入医学实践的并不多，而且随着市场竞争的加剧，新药研发也面临着日益严峻的考验。好在那些历久弥新的经典老药依然坚挺在医学的第一线，有的甚至在研究者的帮助下重现生机，在疾病治疗中焕发出新的活力。而本文则盘点了一些可能续写以往辉煌的经典药物，以飨读者。

抗菌剂

1异烟肼

1912年异烟肼（isoniazid）被首次合成，而直到1945年才确定了其抗肺结核的活性。100年后，尽管有关异烟肼的耐药性不断增加，但是异烟肼仍是治疗肺部和肺外疾病的多种药物治疗方案中的标准组成部分，不过，该药应用于以前治疗过的患者身上时应先进行药敏实验。

2青霉素

青霉素是在1928年发现的，当时Alexander Fleming发现青霉菌（Penicillium notatum）可破坏金黄色葡萄球菌的菌落。

抗生素的广泛使用始于20世纪40年代。今天，青霉素仍有抗多种微生物的活性，并被推荐为A组β-溶血性链球菌（GABHS）咽炎的一线治疗药物。肺炎链球菌对青霉素的耐药性因地区而异，但迄今为止尚未分离出青霉素耐药性菌株。

事实上，更大的问题是目前对青霉素过敏尤其是儿童过敏的过度诊断。

3磺胺类药物

1932年，一位德国病理学家发现，偶氮染料的化学衍生物prontosil具有抗菌活性，后来被归因于对磺胺类药物的代谢过程。磺胺类药物对许多革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和原生动物是有效的。

尽管磺胺类药物仍然是抗菌素治疗的中坚力量，但副作用、药物过敏、新抗生素的引入和耐药性等均已降低了它们的效用。其中，甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑药物再次“复活”，因为它是治疗获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的一线治疗药物。但使用该药时需分外小心，特别是老年人，因为会存在高钾血症的风险。

4四环素

四环素在1955年获得专利后的3年时间里，成为了美国最广泛使用的广谱抗生素。近年来，被广泛应用于治疗衣原体、螺旋体感染、炭疽、鼠疫、兔热病和其他感染的四环素类药物的耐药性也逐渐上升。尤其是一些肺炎球菌菌株、许多GABHS、革兰氏阴性杆菌性泌尿病原体和产青霉素的淋球菌，均对四环素具有抗药性。

然而，大多数社区获得性MRSA分离株则对多西环素和米诺环素均很敏感，且这两种药物也被用于治疗痤疮。最新研究主要聚焦于四环素药物（尤其是米诺环素）的消炎作用以及对阿尔茨海默病、中风和神经肌肉疾病的潜在神经保护作用。

心血管类药物

1阿司匹林

自1899年以来，阿司匹林从柳树皮中提炼出来，被用于缓解疼痛。尽管在很大程度上它被其他止疼药物所替代，但在某些情况下它仍是一个合理的选择。阿司匹林在预防疼痛上也有作用。最新的一篇系统性综述认为，经常性使用阿司匹林可以减少偏头痛的发病率。

现在，阿司匹林主要用于心血管疾病（CVD）的抗血栓，包括初始心肌梗塞（MI）管理（咀嚼阿司匹林）和预防MI及中风。关于阿司匹林的使用指南多种多样，有时也存在相互矛盾之处。然而2016年，美国预防服务工作组（USPSTF）则建议对于某些成年人，阿司匹林可用于CVD的主要预防药物。

且越来越多的证据表明，使用阿司匹林的个体其结肠直肠癌的发病率是下降的。事实上，USPTF指南建议将阿司匹林用于50岁以上的成年人心血管疾病和结肠直肠癌的一线预防药物。

2地高辛

从洋地黄属植物（Digialis pururea）提炼出的药物地高辛因其治疗范围狭窄而困扰了医生数百年。“现代”洋地黄的使用可能归功于英国医生和植物学家Willliam Withering，他用洋地黄治疗由心力衰竭而致浮肿的记录就是在1785年出版的。

每年在美国都存在数百万含有地高辛的医药处方，但不幸的是，地高辛的毒性也造成了每年大约5000个急诊案例。最新的研究数据质疑它对治疗房颤和心脏衰竭的安全性。地高辛对心房纤颤的疗效是最小的，因为它不能显著降低运动心率。在美国心脏协会，美国心脏病学会和美国心衰学会发布的2017年心脏衰竭管理指南的更新版本中，并不建议使用地高辛。

3硝酸甘油

硝酸甘油在1867年首次用于治疗心绞痛，至今仍是急性心绞痛和心绞痛预防的主要药物制剂。与另外两种常用的老药——吗啡和阿斯匹林联合使用时，硝酸甘油是急性冠脉综合征初期治疗的重要组成部分。它在诱导手术低血压方面也能发挥作用。

研究人员仍在探索硝化甘油的新用途，特别是局部用药。其中，一个有趣的应用就是治疗外侧上髁炎。近期有关透皮硝化甘油制剂的研究也发现，它可以为糖尿病性神经病变患者提供缓解疼痛的作用。由于其具有血管活性的潜力，硝酸甘油也被研究作为抗肿瘤药物的潜在辅助剂，以增强对肿瘤的渗透。

4安体舒通（螺内酯）

螺内酯是一种弱的利尿剂和醛固酮拮抗剂，于1959年问世。在2017年发布的指南更新中，则继续推荐将其用于治疗射血分数保留的心力衰竭患者，同时它对高血压的初期治疗中也有重要作用。

原发性醛固酮增多症是继发性高血压的最常见现象，估计难治性高血压患者约有5% - 10%，而使用螺内酯却能非常有效的缓解该症状。最近的研究表明，醛固酮增多症也可能存在于程度较轻的高血压患者中，甚至还可能出现在血压正常的个体中。

依普利酮是一种新型的醛固酮拮抗剂，可显著减少副作用的发生率，如降低男性乳房发育的发病率，并有可能取代螺内酯。而一项比较螺内酯和依普利酮治疗葡萄糖耐受不良或糖尿病患者效果的临床试验预计将于2018年春季得出报告结果。然而，螺内酯价格便宜，所以它很有可能继续发挥重要的治疗作用。

5非循环利尿剂

早期的利尿剂是草药的衍生物，自16世纪以来主要被用于治疗水肿。在20世纪40年代中期，首个利尿剂化合物——有机汞化合物才被碳酸酐酶抑制剂取代。

1960年，氢氯噻嗪才获得批准，同时，美国心脏协会和美国国家卫生研究院报告，心脏病患者的死亡率下降，部分归因于新的噻嗪类抗高血压药。噻嗪类利尿剂治疗高血压的效果一直比较稳定，并始终是初期抗高血压治疗指南的中坚力量，并推荐成为与其他药物联合使用的二、三线备选药物。

另一种更老的利尿剂——氯噻酮，因具有强大研究数据结果，在2017年美国心脏病学会/美国心脏病协会公布高血压治疗指南更新中是首选的一线药物，且不会产生其他并发症。

6华法林

华法林的作用最早是在上世纪20年代被发现的，当牛吃了腐坏的草木樨后出血不止，最后发现该现象是由灭鼠剂的广泛使用导致的。直到一名海军新兵吞食大量华法林却自杀未遂后，人们才认识到这种药物是可以被用于人类的。1954年，它被批准用于预防血栓形成和血栓栓塞，至今仍是在美国最广泛使用的口服抗凝血剂之一。

但最新广泛使用的新型口服抗凝血剂（DOACs），如直接凝血酶抑制剂（如dabigatran）和凝血因子Xa抑制剂（如apixaban、rivaroxaban、edoxaban），因不需要监测国际标准化比率以及与更少的药物间相互作用，致使华法林的应用也相应的减少。在目前的医学实践中，凝血因子Xa抑制剂在轻微提高疗效和降低实际出血风险的基础上，成为了心房纤颤患者的抗凝治疗的首选方案。

Dabigatran是唯一一种可以使用逆转剂idarucizumab（Praxibind）的DOAC，而idarucizumab于2015年获得美国FDA的批准。其他的DOACs缺乏逆转剂，将成为他们首次进入市场所面临的一个重要问题。但考虑到华法林持续作用时间长和更低的成本，今年仍会对华法林产生持续的需求。

糖尿病和内分泌障碍治疗药物

1皮质类固醇

20世纪30年代，从肾上腺中分离出6种激素，其中一种就是皮质醇。近20年后，人工合成的可的松（cortisone）首次被用于治疗风湿性关节炎。

除了被用于治疗从特应性皮炎到炎症性肠病和慢性阻塞性肺疾病，皮质类固醇对许多急性和慢性疾病也是至关重要的。许多药物传输系统，包括局部应用、口服给药、静脉制剂、耳蜗植入物等，均可降低该类药物的有效剂量，做到定向投放，维持药物的长期药效。

短期使用皮质类固醇的好处和长期使用的有关副作用都有着详细的记录。然而，关于该药物短期使用的副作用的临床资料却很少。最新研究发现，在商业健康保险计划覆盖的美国成年人中，有多达20%的人在3年的时间里至少开过一次口服类固醇的疗程，其中有相当数量的患者出现了不良反应。所以目前仍建议在最短的时间内使用最低剂量。

2胰岛素

胰岛素是在1869年被发现的，并于20世纪20年代首次用于人类，将以前一种致命的疾病转化为可控制的慢性疾病。许多新配方的研发，如速效（如门冬胰岛素、赖脯胰岛素、谷莱胰岛素），超速效（Fiasp）和长效胰岛素（如地特胰岛素、甘精胰岛素和degludec）。

将长效胰岛素与胰高血糖素样肽1受体激动剂的联合用药已经获得批准。最近，一款吸入型产品(Afrezza)上市了。尽管相关代理商担心成本问题，但是胰岛素类似物仍会逐渐取代传统常用药胰岛素。

3二甲双胍

在20世界20年代二甲双胍首次被人工合成，但因为当时的主流研究主要聚焦于胰岛素和其他抗糖尿病药物，所以二甲双胍被忽视了近20年。直到上世纪40年代，人们才对二甲双胍降低血糖的能力重新产生了兴趣，并于1975年首次检测它对糖尿病的治疗效果。而直到1995年，它才被引入到美国。

目前，在没有禁忌症的情况下，二甲双胍被推荐为2型糖尿病的一线口服治疗药。2016年，FDA放宽了慢性肾脏病患者二甲双胍的使用指南，允许肾小球滤过率达到30ml /min/ 1.73m2以上的患者服用二甲双胍。

它作为一种单一的药物，可与其他多种抗糖尿病药物联合使用。此外，也有研究证据支持二甲双胍可预防患者，尤其具有妊娠糖尿病史的妇女，从糖尿病初期症状转化为糖尿病。目前二甲双胍被推荐用于治疗1型糖尿病患者的肥胖症，也是治疗多囊卵巢综合征及其并发症的重要药物。

另外，后续的持续研究还发现二甲双胍还具有其他药效，其中最明显的是可显著降低结肠癌风险。虽然也一些证据表明，二甲双胍也能使其他类型的癌症的发病率和死亡率都有所下降，但这些数据并没有那么令人信服。

4丙基硫氧嘧啶

著名的生物医学研究者Edwin Astwood（1909-1976）在检测可能导致大鼠患甲状腺腺肿瘤的化学物质时发现的丙基硫氧嘧啶。随着放射性碘的早期使用，Astwood和他的实验室随后也发现了甲硫咪唑。

尽管丙基硫氧嘧啶在1947年被批准，但它仍是甲状腺机能亢进症的重要因素。2010年，它被贴上了黑盒子标签，警告它可能存在严重的肝损伤和急性肝衰竭的风险。

止疼药

1对乙酰氨基酚

1884年，斯特拉斯堡的一家药店错误地将乙酰苯胺用于蠕虫感染的患者。虽然患者感染症状并没有的到改善，但令人惊讶的是，患者的发烧症状有所减退。而这个错误最终导致了对乙酰氨基酚(APAP)的发现。

现在每周都有超过5000万美国人使用含有APAP的药剂，而APAP在600多种非处方药和处方药中都有存在。然而，这种过量使用也导致了超过75000个急诊案例以及每年近3万的APAP毒性住院治疗。近五分之一(15%)的无意APAP过量患者都会发生肝损伤症状。

FDA建议，在处方组合制剂中，每剂型APAP不能超过325毫克，且要求开方者不得开含超过325mg APAP /剂型的处方组合制剂。虽然美国FDA并没有改变APAP的每日最大成人剂量（4000mg），但一些制造商已将某些APAP产品的给药剂量指导方针改为每天最高3000mg，除非另有指示。

2吗啡

从鸦片中提炼出的吗啡最早是在1827年被出售。从那时起，吗啡已被研发成口服制剂和静脉注射制剂，被广泛用于控制患者的急性和慢性疼痛。合成的阿片类药物，如芬太尼及其类似物都能到了广泛应用。

不幸的是，阿片类药物滥用已经成为当今急剧上升的公共卫生危机，仅2016年就有超过35000人死于美国，并被宣布为公共卫生紧急事件。虽然过度使用和滥用确实是巨大的问题，但总的来说，阿片类药物仍将是治疗疼痛的必要工具。

风湿病药物

1别嘌呤醇

20世纪50年代，研究者发现了别嘌呤醇具有抑制黄嘌呤氧化酶的能力。随后它就被用于治疗高尿酸血症，并于1966年获得了FDA批准。几十年后，别嘌呤醇已被证明是安全有效的，并被推荐作为防止复发性痛风的降尿剂。

其潜在的心血管保护效应也正在获得关注，研究发现，别嘌呤醇可降低心血管疾病的风险，减缓肾病的进展速度。

2秋水仙碱

秋水仙碱的使用可追溯到公元前1500年，它的首次用于治疗痛风的记录大概是在公元1世纪，2017年指南的更新继续推荐秋水仙碱作为急性痛风的一线治疗药物。

近年来，秋水仙碱具有抗炎的潜力，短期使用可快速显著降低IL - 1、IL - 18和下游IL - 16的水平。秋水仙碱还可用于治疗复发性心包炎和预防心包切除后综合征。它也能为稳定型冠状动脉疾病患者带来一定的益处。

本文编译自：

http://www.medscape.com/slideshow/old-drugs-6009394