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实验流程图
鉴于以上实验结果 , 研究人员开发了一系列HPK1的小分子抑制剂 , 最终发现ZYF0033对IC50小于10 nm的HPK1显示出良好的效价 。
在毒性研究中 , ZYF0033也凸显出了较大的优势 。 在小鼠模型中 ,ZYF0033抑制肿瘤生长并导致肿瘤内DC、NK细胞和CD107A+CD8+T细胞浸润增加 , 但减少了调节性T细胞、PD-1+CD8+T细胞、TIM-3+CD8+T细胞和LAG3+CD8+T细胞的浸润 。 随后的药物化学优化开发出了蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)试剂SS47并进行了一系列的实验验证了其安全性和有效性 。
总结而言 , 遗传敲除、药理学抑制或PROTAC介导的HPK1降解在血液和实体瘤的各种临床前小鼠模型中提高了CAR-T细胞免疫疗法的功效 。 这些策略比在CAR-T细胞中遗传敲除PD-1更有效 。
改善T细胞衰竭和增强效应子功能是增进免疫疗法的有效策略 。 因此 , 开发HPK1抑制剂或通过PROTACs降解HPK1可能是肿瘤免疫治疗研究的新前沿 。
参考资料:
【调节|原来T细胞也会“衰老”,中国科学家揭示调节T细胞衰竭的关键激酶】[1] Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1)Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-BasedImmunotherapies
稿源:(健康界)
【】网址:http://www.shadafang.com/c/hn091191X392020.html
标题:调节|原来T细胞也会“衰老”,中国科学家揭示调节T细胞衰竭的关键激酶( 二 )
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