内源性或转移的细胞毒性T细胞是抗肿瘤免疫的基本介质 ， 持续的抗原暴露会使T细胞逐渐变成衰竭状态 。 了解如何防止T细胞衰竭 ， 从而扩展其功能是目前免疫肿瘤学中最紧迫的问题之一 。
造血祖细胞激酶1（HPK1）是一种免疫抑制调节激酶 ， 也是一种T细胞受体（TCR）的负调节因子 ， 会破坏TCR信号复合体的稳定性 。 先前的研究表明 ， HPK1激酶可以抑制多种细胞的免疫功能 ， 而灭活其结构域足以引发抗肿瘤免疫反应效应 。 这表明 ， HPK1是一个很有前途的肿瘤免疫治疗的候选靶点 。
2020年8月28日 ， 清华大学廖学斌课题组与中山大学魏来课题组合作, 揭示了HPK1介导T细胞功能障碍 ， 并且是T细胞免疫疗法的药物靶标 。 相关成果发表在《Cancer cell》上 。

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https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.08.001
在之前的研究中 ， 研究人员已经证实 ， 在25种不同类型癌症的肿瘤浸润性T细胞中 ， 抑制性PDCD1（编码PD-1）受体和MAP4K1（编码HPK1）之间存在强烈的正相关关系 。 现通过进一步检测MAP4K1与肿瘤浸润性T细胞中的其他抑制性受体的相关性发现 ， 不同癌症患者的MAP4K1与T细胞衰竭信号（CD3E、TIGIT、PDCD1、CTLA4、HAVCR2和LAG3）呈正相关 ， 而检测患者肿瘤标本中抑制受体和HPK1的蛋白表达时也发现衰竭T细胞中HPK1表达上调 。 这些结果证实了HPK1与肿瘤浸润性T细胞耗竭呈正相关 ， 提示HPK1可能是调节T细胞耗竭和抑制抗肿瘤免疫反应的关键激酶 。

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不同癌症患者的MAP4K1表达及与T细胞衰竭信号相关性
为了进一步验证HPK1对T细胞的抗肿瘤活性或肿瘤细胞生长的影响 ， 研究人员检测了HPK1在肿瘤细胞中的表达 ， 发现HPK1在肿瘤细胞中很少表达 。 研究人员采用B16OVA模型 ， 发现与野生小鼠相比 ， MAP4K1细胞中OVA特异性CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量增加 ， MAP4K1缺陷小鼠表现出脱颗粒标记物CD107a的表达增加 ， 并在佛波醇PMA和离子霉素刺激下产生更多的颗粒酶B和干扰素-g（IFN-g） 。 因此 ，MAP4K1缺失的CD8+TILs不仅能减少衰竭 ， 而且具有较强的抗肿瘤活性 。
之后研究人员进行相关机制研究 ， 发现HPK1-Blimp1轴可驱动CD8+直到耗尽 。 研究人员先分析了肿瘤浸润性T细胞的RNA序列数据 ， 发现HPK1基因敲除引起共抑制受体（如PDCD1、HAVCR2、LAG-3和CTLA-4）和凋亡相关基因（如ANXA1、FAS、BCL2L2、CASP3、CASP1和CASP4）的下调 ， 细胞周期相关基因的上调（例如 ， GADD45B、CDKN2A、CDK2、CCNB1、MAD1L1、TFDP1、CDC25B和CDC25C） ， 而小鼠体内蛋白表达水平也证实了该结果 。
此外 ， 在黑色素瘤患者中 ， PRDM1（编码Blimp 1）和TOX与MAP4K1呈显著正相关 。 先前的研究证明 ， HPK1作为一种关键的TCR近端激酶发挥作用 ， 其通过阳性细胞调节肿瘤浸润性T细胞衰竭Blimp1表达对T细胞活化进行调控 ， 而本研究中的一系列实验也证实了这一结果 。

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HPK1-Blimp1轴及HPK1与其他信号通路之间的相互作用
之后 ， 研究人员进一步探讨了HPK1对嵌合抗原受体（CAR-T）细胞功能的影响 。 他们发现 ， 与敲除了PD-1的 CAR-T细胞相比, 敲除MAP4K1的 CAR-T细胞对肿瘤细胞的毒性显著增强 。
接下来 ， 研究人员采用患者衍生的MM NSG小鼠模型 ， 评估MAP4K1敲除的CAR-T细胞的临床前疗效和安全性 。 结果显示 ， 与对照组相比 ， 在体外培养的第7天 ， MAP4K1敲除的B细胞成熟抗原CAR-T细胞中TOX和GATA3的表达降低 ， TCF1的表达增加 。 此外 ， 其可显著抑制肿瘤生长并延长小鼠存活期 。 与对照组相比 ， 这种细胞显著产生的并不是更高的IL-6 ， 而是更高的IFN-g和更少的IL-15 ， 而且毒性更小 。 这些结果表明 ， 敲除MAP4K1的CAR-T细胞明显地平衡了安全性和有效性 。

稿源：(健康界)

【】网址：http://www.shadafang.com/c/hn091191X392020.html

标题：调节|原来T细胞也会“衰老”，中国科学家揭示调节T细胞衰竭的关键激酶