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唐太宗器重薛万彻，并将妹妹嫁给他原来在唐高宗即位之初，朝政大权被皇帝的舅舅兼宰相长孙无忌掌控，后者由于权势和名望的日渐攀升，开始变得骄狂专横起来，凡与其不合者必定会遭到打击报复，跟当年的王莽、曹操无异。对于长孙无忌的种种作为，生性耿直的薛万彻屡屡流露出不满的情绪，由此遭到长孙无忌的嫉恨。为铲除政敌，长孙无忌便在唐高宗面前百般诬陷薛万彻，而薛万彻为了避祸，便与驸马房遗爱、柴令武等人合谋，准备发动政变推翻皇帝，事后拥立荆王李元景（唐太宗的异母弟）为帝，结果行动尚未实施，便被人告发。唐高宗闻讯后大怒，便派长孙无忌审理此案，后者趁机又将政敌吴王李恪、江夏王李道宗、驸马执失思力牵连进来，将他们也诬陷为同谋。

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唐高宗即位之初，长孙无忌专权最终，真正参于谋反的李元景、薛万彻、房遗爱、高阳公主（房遗爱之妻）、柴令武、巴陵公主（柴令武之妻）等全部被杀，被诬陷参与其事的李恪被赐死，而李道宗、执失思力则被远流岭南，时在永徽四年（653年）。经此一事，朝野内外再无人敢于反对长孙无忌。作为盖世名将，薛万彻临死前的表现堪称悲壮。据正史记载，在被押赴断头台时，薛万彻神情自若，反倒是刽子手被他的气势所慑服，挥刀时绵软无力，竟然没有把薛万彻的头砍下来。薛万彻愤恨至极，便对刽子手怒喊道：“你这个脓包，手中加把力气，给老子一个痛快了结！”结果，刽子手共砍了三刀，才把薛万彻的头颅砍下。

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长孙无忌借助薛万彻谋反案，大肆打击、迫害政敌（薛万彻）入朝，与房遗爱昵甚，因曰：“我虽病足，坐置京师，诸辈犹不敢动。”遗爱曰：“若国有变，当与公共辅荆王。”谋泄下狱，诛。临刑曰：“万彻大健儿，留为国效死，安得坐遗爱杀之！”遂解衣顾监刑者曰：“亟斩我！”斩之不殊，叱曰：“胡不力！”三斩乃绝。引文同上。史料来源：《旧唐书》、《新唐书》、《资治通鉴》

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