乳腺癌|抗抑郁药是否升高乳腺癌风险？｜文献述评乳腺癌|抑郁|药物相互作用|他

医脉通导读
尽管存在少数阳性证据，但考虑到现有证据在数量及质量上的局限性（如混杂因素的影响），目前并不能确定抗抑郁药与乳腺癌发病风险升高之间存在因果关系，患者大可不必为此担忧。
就临床而言，针对乳腺癌风险较高（如家族史强阳性、BRCA基因突变）的个体使用抗抑郁药可能需要稍加注意，但罹患乳腺癌并非使用抗抑郁药的绝对禁忌证，尤其是考虑到被诊断为乳腺癌后，患者抑郁首次发作及既往抑郁复发的风险均比较高。
然而，临床须警惕乳腺癌治疗药物与抗抑郁药之间的药物相互作用，尤其是CYP2D6抑制剂（如帕罗西汀）与他莫昔芬联用时，因为后者的起效依赖于CYP2D6将其转化为活性代谢产物。
临床前研究显示，抗抑郁药或可加快纤维肉瘤及黑色素瘤的生长，还有可能促进乳腺组织癌变[1] 。考虑到催乳素的分泌受到5-HT1C及5-HT2受体激动的间接调节[2] ，抗抑郁药长期治疗偶可引发高催乳素血症[3] ，而后者又可能与肿瘤的发生存在关联[4] ，抗抑郁药与乳腺癌患病风险的相关性有必要加以澄清。
关系不确定
事实上，的确有动物研究及临床研究将抗抑郁药与癌症风险联系在了一起，但结果并不一致，且大部分观察性研究的结果受到混杂因素（如年龄、联用药物、吸烟等）的影响。并且，也有很多研究得到了完全相反的结论，即抗抑郁药是罹患肿瘤的保护因素[5] 。
至少有两项高循证级别的研究[6,7]专门探讨了抗抑郁药与乳腺癌风险的相关性：

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Lisa Cosgrove等开展的系统综述及meta分析[6]显示， 61项相关研究中，抗抑郁药与乳腺癌/卵巢癌风险的相关性五花八门。汇总后发现，三分之一（20/61）的研究报告抗抑郁药与乳腺癌/卵巢癌风险呈正相关，而另外三分之二（41/61）则报告两者无相关性或抗抑郁药具有保护效应。

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Chun-Sick Eom等开展的meta分析[7]从3,209篇题录中筛选出18项研究；汇总分析显示，使用抗抑郁药者罹患乳腺癌的风险并不升高（aOR, 1.02; 95%CI 0.96-1.08），三环类抗抑郁药及SSRI均是如此。
简言之，考虑到现有证据数量及质量上的局限性，目前并不能确定抗抑郁药与癌症（包括乳腺癌）风险升高之间存在因果关系，患者无需专门为此顾虑。目前临床可以做的是，针对乳腺癌风险较高（如家族史强阳性、BRCA基因突变）的个体，使用抗抑郁药时可能需要稍加注意。
警惕药物相互作用
然而，临床须警惕乳腺癌治疗药物与抗抑郁药之间的药物相互作用，尤其是CYP2D6抑制剂（如帕罗西汀）与他莫昔芬联用时可能升高与乳腺癌相关的死亡率[8] 。
如患者A ，女， 45岁， 2年前接受针对雌激素/孕激素受体阳性乳腺癌的手术，当前使用他莫昔芬维持治疗，同时使用帕罗西汀40mg/d治疗复发性抑郁障碍。尽管持续使用他莫昔芬，患者还是出现了乳腺癌复发，并最终死于该病[9] 。
他莫昔芬必须在体内转化为活性代谢产物endoxifen ，才能发挥针对乳腺癌的疗效，这一过程依赖于CYP2D6介导的药物氧化代谢过程；证据显示， CYP2D6慢代谢个体发生他莫昔芬治疗失败的风险更高。帕罗西汀可导致CYP2D6表型转化为慢代谢状态，而本例患者使用的帕罗西汀剂量已足以将几乎所有CYP2D6快代谢及中间型代谢个体转化为表型上的慢代谢个体。上述个案提示，精神科药物也可能导致非精神科药物治疗的失败[9] 。
然而需要指出的是，罹患乳腺癌并非使用抗抑郁药的绝对禁忌证；尤其是考虑到被诊断为乳腺癌后，患者抑郁首次发作[10]及既往抑郁复发[11]的风险均比较高。
参考文献：
1. Bellantuono C, Vargas M, Mandarelli G, Nardi B, Martini MG. The safety of serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) in pregnancy and breastfeeding: a comprehensive review. Hum Psychopharmacol. 2015 May;30(3):143-51.
2. Rittenhouse PA, Levy AD, Li Q, Bethea CL, Van de Kar LD. Neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus mediate the serotonergic stimulation of prolactin secretion via 5-HT1c/2 receptors. Endocrinology. 1993 Aug;133(2):661-7.
3. Trenque T, Herlem E, Auriche P, Dramé M. Serotonin reuptake inhibitors and hyperprolactinaemia: a case/non-case study in the French pharmacovigilance database. Drug Saf. 2011 Dec 1;34(12):1161-6.
4. Montejo áL, Arango C, Bernardo M, Carrasco JL, Crespo-Facorro B, Cruz JJ, Del Pino-Montes J, García-Escudero MA, García-Rizo C, González-Pinto A, Hernández AI, Martín-Carrasco M, Mayoral-Cleries F, Mayoral-van Son J, Mories MT, Pachiarotti I, Pérez J, Ros S, Vieta E. Multidisciplinary consensus on the therapeutic recommendations for iatrogenic hyperprolactinemia secondary to antipsychotics. Front Neuroendocrinol. 2017 Apr;45:25-34.