基因|中科西部干细胞研究院：干细胞中的“年轻因子” 骨关节炎

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在我们的身体里，细胞分裂、衰老和死亡的大戏无时无刻不在上演，其中间充质干细胞扮演着特殊的角色，非常存在于身体脂肪、骨髓、关节等部位。研究表明，衰老和间充质干细胞的耗竭是骨关节炎的主要原因之一。
为探究使间充质干细胞“更年轻”的因素，中科院生物物理研究所刘光辉团队进行了为期四年的探索。研究成果于3月26日发表在《细胞报道》期刊上。
时间驱使人变老
为什么很多老年人的腿脚有问题？随着年龄的增长，我们关节中的软骨细胞会逐渐老化，润滑的软骨粘液会继续变薄，导致关节疼痛、僵硬，甚至骨关节炎。
目前治疗骨关节炎的方法主要有非药物、药物和手术。非药物方法包括主动运动、针灸、按摩、电疗等，副作用小但效果有限；药物治疗，如注射止痛药、软骨保护剂、透明质酸钠等，可迅速消除炎症，促进软骨愈合。和再生，但注射本身会损伤软骨，不宜反复使用；必要时会采取手术治疗，但手术存在一定的安全风险，效果难以保证。
研究表明，骨关节炎的一个重要原因是衰老和关节中的间充质干细胞（前体）、软骨细胞和滑膜细胞的功能崩溃。其中，关节间充质干细胞可分化为软骨细胞、滑膜细胞、韧带细胞等。当关节老化或损坏时。
如果能发现并抑制导致间充质干细胞衰老的关键靶点，恢复“年轻态”的干细胞就能更有效地分化为软骨细胞和滑膜细胞，从而达到“补充和替代”衰老关节细胞的时机。这可能是比现有治疗更安全、更有效的方法。
基于这一猜想，刘光辉课题组一直在努力探索能够恢复人体间充质干细胞“年轻态”的因素。
年轻因子彰显威力
要想揭开间充质干细胞返老还童的神秘面纱，首先要探究年轻和年老间充质干细胞的区别。研究人员对年轻和年老间充质干细胞中的基因表达水平进行了测试和比较，并很快发现，在年老细胞系中， PRC1蛋白复合物的组成成分之一CBX4的表达水平较低，明显低于细胞系年轻细胞。电话。后来，他们测试了从老年人组织中分离出来的原代间充质干细胞，发现了同样的现象。
【基因|中科西部干细胞研究院：干细胞中的“年轻因子”】“CBX4蛋白在生理衰老、基因衰老加速和复制衰老间充质干细胞中表现出表达降低。考虑到其作为表观遗传调节剂的特性，我们推测它可能是间充质干细胞干细胞衰老的驱动力细胞， ”论文第一作者、中国科学院生物物理研究所博士后任晓青说。
研究人员使用CRISPR/Cas9 技术靶向CBX4 ，发现缺乏CBX4 的间充质干细胞会加速衰老。CBX4在细胞中的过度表达可以使衰老细胞更年轻吗？
为了测试这一点，研究人员将CBX4 基因的编码序列克隆到慢病毒表达载体中。这种慢病毒载体经过基因工程后不再具有病毒的“毒力” ，但可以作为基因转移工具将目的蛋白导入哺乳动物细胞，是基因治疗实践中的常用方法。疾病。
当装载有CBX4 基因编码序列的慢病毒载体被引入衰老的人类间充质干细胞时，这些干细胞变得“更年轻”并恢复其快速生长的特性。研究人员指出，这可能是因为CBX4 阻止了细胞内蛋白质的过度合成，从而减缓了细胞衰老的速度。
有助于解决与衰老有关的疾病
除了细胞水平的实验，研究人员还进行了动物实验。他们切断了小鼠的前交叉韧带以模拟骨关节炎的发作。随后，将过表达CBX4的慢病毒载体注射到小鼠关节腔中。发现关节内衰老细胞比例减少，软骨再生明显，炎症反应也得到抑制，骨关节炎症状得到有效缓解。
该研究首次从概念上论证了通过干细胞“回春”因子的基因转移治疗骨关节炎的可行性，为干预衰老相关疾病提供了全新的解决方案，在老年病学和再生医学领域具有广泛应用。