航天员|高脂高糖让你变胖又变老？Nature子刊：每月禁食5天，可逆转肥胖( 二 ) 长征二号|运载火箭

图片来源：Nature Metabolism
周期性 FMD 可改善喂食 HFCD 小鼠的心脏健康
接下来，他们对小鼠的心脏健康进行了更加深入的探讨。毛细血管密度对心肌的血液供应至关重要，而血管生成不良与心肌肥厚和心力衰竭有关。他们通过检测发现，定量毛细血管密度的异凝集素染色显示，喂食 HFCD-FMD 的小鼠的毛细血管密度高于喂食对照饮食或 HFCD 的小鼠，这与 HFCD-FMD 组的血管生成和更好的心脏健康结果相一致。
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此外，动脉弹性降低是心血管疾病的主要危险因素，也是心脏老化的标志。研究人员通过 Van Gieson 染色对主动脉弹性层厚度进行定量检测，结果显示 HFCD 组小鼠的层间距离增加，而喂 HFCD-FMD 的小鼠的层间距离则与对照组相似。 H&E 染色的主动脉切片组织学定量显示，高脂饲料喂养的小鼠主动脉壁厚度有增加的趋势，而 HFCD-FMD 组小鼠主动脉壁厚度较其他两组下降。
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FMD 促进喂食 HFCD 小鼠的线粒体代谢
最后，为了探索基因表达模式的变化，并鉴定可能与心脏和代谢健康以及长寿有关的基因，他们对不同组小鼠的心脏和内脏脂肪组织进行了转录组测序（RNA seq）。然后，他们将对照组与 HFCD（BD）、HFCD 与 HFCD-FMD（DC）以及对照组与 HFCD-FMD（BC）进行两两比较，以确定组间唯一或共享的差异表达基因。
分析结果发现，在心脏组织中， BD、BC 和 DC 的比较中，分别鉴定出 27、376 和 19 个基因差异表达；相比之下， 1291、1316 和 8 个基因分别在 BD、BC 和 DC 的内脏脂肪组织中差异表达。
为了确定由 HFCD 而非 HFCD-FMD 方案诱导的基因表达变化，他们重点关注了在对照组与 HFCD 比较中的差异表达基因，共鉴定了心脏中的 21 个基因和脂肪组织中的 444 个基因，这些基因的表达因 HFCD 饮食而受到差异。
后续的基因功能富集分析发现，线粒体代谢、乙酰辅酶 A 生物合成和 NADH 脱氢酶活性等相关通路在 HFCD 喂养的小鼠中表达下调，但在 HFCD-FMD 方案中表达恢复或部分恢复。
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结语
综上所述，在该研究中，他们观察到 HFCD 饮食导致肥胖、血糖水平、胆固醇水平、瘦素水平增加，葡萄糖和胰岛素耐受性差，以及心脏损伤等表型。同时，与对照组的小鼠相比，存活率也显著降低，这与先前的研究也是一致的。
而一个月 5 天的周期性禁食模拟饮食的加入不仅可以逆转或预防肥胖，还可以恢复正常寿命。机制层面的研究发现， FMD 诱导脂肪细胞的主要基因表达发生变化，随后导致脂肪细胞代谢的长期激活、脂肪分解代谢、酮体生成和体重减轻，这些变化与心脏功能的改善和保护以及胆固醇水平的降低有关。
另外，值得注意的是，与绝大多数热量限制干预措施的效果不同，周期性 FMD 逆转 HFCD 导致的肥胖并不伴随去脂体重的减少。与此同时， FMD 能够增加脂肪组织中的线粒体代谢和生物生成，并增加血清酮体水平，这就增加了一种可能性，即除了改变自发进食行为外，促进脂肪分解代谢的代谢重编程也有助于减肥，而这也有待更进一步的深入研究。