医学界内分泌频道|糖尿病管理：防微杜渐，方得始终！

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关于2型糖尿病早期干预，以及联合治疗的最佳时机，临床一直存在争议，今天内分泌科和心内科的专家来了一场讨论。
2型糖尿病早期治疗：联合 or 单药？
2型糖尿病（T2DM）是一种复杂的代谢性疾病，胰岛β细胞从早期失代偿到代偿，抵抗，功能减退。此外，糖尿病还合并其他代谢问题，比如高血压、高血脂、高尿酸、肥胖、不健康的生活方式和环境因素，并会导致心血管疾病风险增加。 ADOPT研究显示[1] ，新诊断T2DM患者单药治疗(罗格列酮、二甲双胍、格列本脲)后，伴随高血糖进展β细胞功能逐渐衰竭。在开始降糖时，临床医生最关注的是治疗方案，早期联合 or单药的选择需要解决两个问题。首先，与起始单药相比， 2型糖尿病患者早期联合有获益吗？其次，与序贯阶梯治疗策略相比， T2DM患者早期联合治疗获益更多吗？【医学界内分泌频道|糖尿病管理：防微杜渐，方得始终！】 0 2
早期联合的获益及治疗选择
长征医院内分泌科某教授指出， 2019 AACE/ACE指南推荐[2] ，单药治疗3个月不达标或HbA1c>7.5%即可早期联合治疗。对于HbA1c<7.5%的患者是否需要早期联合治疗？早期联合是否会带来更多获益， VERIFY研究给出具有启发性的答案。 VERIFY研究旨在评价早期二甲双胍联合维格列汀对比二甲双胍单药治疗对于新诊断的T2DM患者血糖控制的长期影响。研究纳入2001 名新诊断 (≤24月) T2DM患者，HbA1c6.5%–7.5% ，分别接受早期维格列汀/二甲双胍联合治疗或二甲双胍单药治疗，主要终点是治疗开始到治疗失败的时间，血糖未能有效控制的患者比例。结果显示，早期二维联合优于单药治疗策略， 5年显著降低治疗失败风险49%（图1），推迟治疗失败时间达2年；56%的患者5年HbA1c持续达标；总体安全性和耐受性良好，不增加低血糖风险[3] 。

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图1. 二甲双胍联合维格列汀能显著改善血糖控制，减少初始方案失败风险达49% VERIFY研究证实，在新诊断的HbA1c 6.5%–7.5%的T2DM患者中，早期联合的治疗策略能够显著、持续地改善患者的长期血糖控制情况。那么，我们该选择怎样的联合治疗呢？上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科杜教授指出，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和二甲双胍联合治疗机制协同，覆盖糖尿病多重病理机制， 2019 AACE/ACE指南推荐DPP-4抑制剂+二甲双胍的联合治疗方案[2] 。在众多DPP4-抑制剂中，底物样酶抑制剂维格列汀的酶抑制作用更持久；给药剂量、给药频率均不变（图2），从而药物动力学性质不变。那么，我们应该选择自由联合还是固定复方制剂呢？复方制剂可减少口服药片数量，提高患者依从性，降糖疗效更优[4] 。研究显示[5-7] ，维格列汀/二甲双胍固定复方制剂，强效降糖，显著降低HbA1c可达1.8% ，降低空腹血糖更佳；安全性高，低血糖风险低，胃肠道反应显著更低；简化治疗，使用简便， 2年依从治疗患者可达88.8% 。

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图2. DPP-4抑制剂自由联合给药转换为复方制的三种组合方式0 3
早干预，早联合，何谓“早”？
上海东方医院内分泌科某医生分析了当前糖尿病管理现状，他指出在中国医院，糖尿病患者最多的不是在内分泌科，而是心内科，冠心病患者合并糖代谢异常高达78% ，因此内分泌科和心内科密不可分。目前，尽管降糖药物不断推陈出新，但是糖尿病患者HbA1c达标率仅35% 。他进一步指出，目前医学界尚未改变糖尿病的病理过程，糖尿病的治疗好比开车先上坡后下坡的过程。如果患者还未出现并发症，目前所有的医疗手段只是延缓从坡底到坡顶的过程；如果患者已经出现并发症，就好比“开车”从坡顶往下滑的过程，所有的医疗措施是延缓从坡顶往下滑的过程，也未改变任何病理过程，最终都会走向坡底。VERIFY研究给了我们很大的启示：何时起始糖尿病的早期干预？什么是糖尿病？HbA1c>7%就是糖尿病吗？如果医生持这样的观点，那么并不比患者高明多少。糖尿病诊断标准HbA1c>7%基于此时视网膜病变显著增加。然而，糖尿病主要死于心血管疾病，血糖对于心血管的影响是一个连续变量，因此任何血糖升高，均会导致心血管死亡。到目前为止，我们尚未找到一个截点，超过该截点，心血管疾病显著增加，因此我们仍用微血管病变的方法治疗糖尿病，然而，大血管病变的发生比我们想象的要更早。上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌科董教授讲述她在临床中使用维格列汀/二甲双胍固定复方制剂的三点心得体会。首先，维格列汀/二甲双胍固定复方制剂降糖非常强效，无论是新发糖尿病患者还是既往血糖控制不佳的患者，对于HbA1c8%-9%的患者，一片固定复方制剂联合饮食/锻炼即可降糖达标。第二、安全性好。由于带量采购，很多常用的磺脲类的药物都从医院消失了，目前就格列齐特缓释片处方相对较多，作为第三代磺脲类降糖药，低血糖发生率比较低。但自从使用维格列汀/二甲双胍固定复方制剂后，相比格列齐特缓释片和双胍类双联用药，患者低血糖的发生率更少，医生用药更加大胆放心，患者对医生和用药方案也更有信心，依从性大大提高。与磺脲类药物联合二甲双胍相比，维格列汀/二甲双胍固定复方制剂一片药降糖疗效旗鼓相当，低血糖风险大大降低，安全性更好。第三、使用方便。董教授指出， DPP-4抑制剂的复方制剂，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂和胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂进入临床医保后，临床用药的频率和品类均发生了改变。这三种药物是通过不同的机制进行降糖，相辅相成，具有1+1>2的效果。上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌科董教授还分享了既往遇到的一个使用四种降糖药物血糖还是控制不佳糖尿病患者，给该患者调整处方使用维格列汀/二甲双胍固定复方制剂+SGLT-2抑制剂，一周后回访，血糖达标，并且血压也下降了，既往降糖药物导致的水肿也消失了，由四片药换成两片药，患者服药负担大大减轻，依从性也更好。患者最后很满意，董教授也感觉特别欣慰。VERIFY研究提示，早期联合治疗可以延缓治疗失败达2年，患者将获得额外2年的血糖控制时间，这一点非常重要，促使我们思考何时启动糖尿病的干预和联合治疗。另外，血糖具有“代谢记忆”效益，早期降糖有益于后期血糖管理，尽管何时算“早”还需进一步研究。复方制剂依从性好，从而降糖疗效更优。维格列汀和二甲双胍机制互补，带来疗效、安全和简便的多重优势。